通過刻畫胃癌微環(huán)境來識別與預(yù)后和免疫相關(guān)的基因標記
今天小編要為大家介紹一篇發(fā)表在Cancer Immunology research上的與免疫微環(huán)境相關(guān)的文章：Tumor microenvironment characterization in gastric cancer identifies prognostic and immunotherapeutically relevant gene signatures（IF:9.188），能夠幫助我們進一步了解免疫微環(huán)境。
腫瘤微環(huán)境（TME）細胞是腫瘤組織的重要組成部分,如今越來越多的證據(jù)表明它們在預(yù)測治療結(jié)果和效果方面具有重要的臨床病理學意義。這篇文章綜合評估了1,524名胃癌患者的TME浸潤模式，并提出兩種計算算法將TME表型與胃癌的基因組特征和臨床病理特征系統(tǒng)地關(guān)聯(lián)起來。文章共識別了3個TME表型，并用PCA構(gòu)建了TME得分。通過免疫激活和對病毒和干擾素-γ的反應(yīng)來刻畫高TME得分的亞型。而在低TME得分亞型中觀察到轉(zhuǎn)化生長因子β，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成通路激活的現(xiàn)象，作者認為這是由T細胞抑制性造成的，并且這很可能導致胃癌預(yù)后的顯著惡化。此外，在多變量分析中顯示TME得分是一種獨立預(yù)后的生物標志物，并且其在預(yù)測免疫治療結(jié)果方面也有重要的價值。因此，對胃癌TME特征的綜合刻畫有助于解釋胃癌對免疫療法的反應(yīng)并提供新的癌癥治療策略。
給大家簡要介紹下文章用到的數(shù)據(jù)和方法：
數(shù)據(jù)：
作者在GEO和TCGA收集了有臨床信息的6個樣本群（ACRG/GSE62254, GSE57303, GSE84437, GSE15459, GSE26253, GSE29272, 和TCGA-STAD）。
方法：
1）推斷TME中的浸潤細胞：使用CIBERSORT算法和 LM22基因標記來推斷胃癌樣本中免疫細胞的比例。
2）TME浸潤細胞的一致性聚類：用于無監(jiān)督聚類方法（K均值）分析數(shù)據(jù)集來識別TME模式并對患者進行分類以進行進一步分析。
3）識別與TME表型相關(guān)的差異表達基因：使用先驗貝葉斯和T檢驗來識別不同類中的差異表達的基因。
4）降維以及產(chǎn)生TME基因標記：用隨機森林的方法來降維，使用主成分分析（PCA）得到一個TME得分公式
5）功能和通路的富集分析：使用 Gene Ontology (GO)和GSEA來對TME的標記基因進行注釋。
簡要介紹完文章的數(shù)據(jù)及方法后讓我們來看下文章得到了那些結(jié)果
結(jié)果一：在胃癌中刻畫TME以及TME的臨床病理亞型
圖A展示了一個整體的TME細胞互作網(wǎng)絡(luò)，揭示了腫瘤免疫細胞的相互作用，細胞系的關(guān)系，以及對胃癌患者生存時間的影響。而圖B表明，數(shù)據(jù)集中得到的三個主要的TME細胞浸潤亞型在生存時間上具有顯著的差異。為了進一步刻畫和理解表型的生物學和臨床差異，作者對ACRG群體的299個樣本進行了無監(jiān)督聚類，如圖C所示，揭示了三個主要的TME亞型在TME細胞浸潤方面具有顯著差異，例如可以觀察到在TME的A類中腫瘤分化較差多數(shù)富集在EMT分子亞型中，但是在C類中卻是相反的模式。接著對這三類TME亞型進行了生存分析，在圖D中可以觀察到，A類的預(yù)后最差，而C類的預(yù)后比較好，B類處于中間的預(yù)后水平。
結(jié)果二：構(gòu)造TME標簽以及功能注釋
為了識別每個TME表型潛在的生物學機制，對每個TME表型的差異基因進行無監(jiān)督分析，并用隨機森林進行降維。圖A顯示了238個最具有代表性的差異表達基因的表達熱圖以及聚類情況，可以看出ACGR樣本群被分成三類，分別被命名為基因類 A–C。接下來對標簽基因進行GO富集分析，可以觀察到A類和C類分別被富集到不同的生物學過程。在C類中富集了過表達的與免疫激活相關(guān)的基因，這與胃癌好的預(yù)后相關(guān)，而在A類中與基質(zhì)相關(guān)的基因上調(diào)這可能導致了不良的預(yù)后（如圖BCD所示）。而圖E指出TME細胞在免疫和浸潤之間存在很大差異，這與這三類TME基因類有關(guān)系。
結(jié)果三：在ACRG樣本群中對TME表型進行轉(zhuǎn)錄組特征和臨床的刻畫
接下來，作者用PCA算法確定了兩類統(tǒng)計得分，TME得分A來自A類標簽基因，TME得分B來自B類標簽基因。圖A指出TME得分A與免疫相關(guān)的標記顯著相關(guān)，而TME得分B與基質(zhì)相關(guān)的標記顯著相關(guān)。圖BCD揭示了：與 這些發(fā)現(xiàn)相一致具有EMT亞型的A類基因與低TME得分相關(guān)，同樣與差的結(jié)果有關(guān)。圖E展示了進一步用GSEEA得分對ABC三類進行排秩，發(fā)現(xiàn)A類基因集是T細胞抑制并排它的，這類基因集還與EMT,TGF-β以及缺氧相關(guān)。
結(jié)果四：TCGA亞型和癌癥體細胞基因組的TME刻畫
在圖A和B中對TCGA-STAD系列中不同分子亞型的差異進行了評估，發(fā)現(xiàn)并且較高的TME評分與EBV感染，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和胃癌的良好預(yù)后顯著相關(guān)，而基因組穩(wěn)定（GS）亞型具有較低的TME評分并且與較差的預(yù)后相關(guān)。圖C揭示了具有最佳預(yù)后的MSI高亞型具有顯著高于其他兩種亞型的TME評分。圖D揭示了TME評分與突變負荷之間存在顯著的正相關(guān)。在圖E表示通過分析TCGA-STAD隊列的突變注釋文件，使用1000次迭代的隨機森林算法鑒定了33個與腫瘤微環(huán)境評分相關(guān)的高變異突變基因。
結(jié)果五：TME得分是一個預(yù)測免疫獲益治療預(yù)后的生物學指標
圖A指出根據(jù)特定數(shù)據(jù)集對樣品進行分層后，除了GSE57303之外，估計所有胃癌數(shù)據(jù)集的低和高TME評分組之間的總體存活率的巨大差異。 此外，除TNM I期外，其他所有階段的TME評分均存在顯著差異。圖B揭示了盡管亞組分析的結(jié)果是異質(zhì)性的，但TME評分作為7個獨立TCGA隊列中的有利預(yù)后生物標志物在具有多種T細胞浸潤的腫瘤中，包括乳腺癌，結(jié)腸癌，黑素瘤， 肺鱗狀細胞癌，卵巢癌和宮頸腫瘤得到了支持。從圖C可以看出在IMvigor210樣本群GSE78220樣本群中，具有較高TME評分的患者的無進展生存期明顯長于TME評分較低的患者。而在IMvigor210（圖5C-F）和GSE78220（圖5G-J）中證實了TME評分對檢查點免疫療法的預(yù)測價值而且TME評分較高的患者更有可能從免疫檢查點治療中獲益。
好了，到這里這篇文章的主要方法與結(jié)果就都介紹完了，是不是對腫瘤免疫微環(huán)境有了更多的了解呢。
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