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免疫作為腫瘤研究的熱點方向，一直受到廣泛關注，聚焦免疫的高分文章更是不勝枚舉。生信人也介紹了諸多以免疫為切入點的研究方向，分享了很多免疫相關的高分文章，并推出了多個涉及免疫的可行思路，其中包括免疫微環境、免疫分型、免疫治療及免疫相關基因等等。這些都證明了免疫是腫瘤研究經久不衰的重點。小編今天再和大家分享一篇關于免疫前沿研究方向——免疫相關不良事件（immune-related adverse events,irAEs）的文章。irAEs其實是免疫治療帶來的一系列副作用的統稱。目前，隨著免疫療法為晚期腫瘤治療帶來的革命性創新，與免疫治療相關的不良事件也越來越引起關注，小編查詢發現irAEs的發文量真是逐年上升。那么，面對這樣一個免疫前沿方向有哪些研究的思路呢？下面這篇文章就以識別預測irAEs生物標志物為方向進行了分析，讀完小編發現針對irAEs從T細胞入手間隔短短一個月就發了兩篇影響因子30+到50+的文章。面對irAEs這樣一個前沿高分熱點小伙伴們是不是都心動了，畢竟免疫細胞可不止T細胞，irAEs結合其他細胞類型又是一個分析角度，現在讓我們長話短說，一起看看這篇文章的廬山真面目吧。
免疫相關不良事件檢測有關的治療前血液樣本中的復合T細胞生物標志物
該文章今年三月剛剛發表在Cancer cell(IF:31.743)上，主要介紹了一篇二月發表在Nature Medicine(IF:53.44) 雜志上的工作【參考文獻2；PMID: 35027754】，該工作評估了71例轉移性黑色素瘤患者外周血樣本中的免疫細胞亞群，涉及到的患者或接受了抗CTLA-4加抗PD-1聯合治療或接受了抗PD-1單藥治療并伴有多器官的irAEs，其中包括8例嚴重和10例非嚴重irAEs患者。
該工作首先對血液樣本進行了大規模細胞檢測，并在蛋白質水平上評估了免疫細胞亞群，后續分析發現irAEs和效應記憶CD4 T (CD4 TEM)細胞之間具有強烈相關性。接下來，該工作又進行了單細胞RNA測序(scRNASeq)，發現CD4 TEM細胞和CD4 TEM細胞中TCR多樣性增加這兩個因素與嚴重的irAEs相關，接著通過另外兩組患者治療前血液樣本的bluk RNA測序證實了這些發現。然后，該工作開發了一個復合模型，得到一個生物標志物評分，該評分整合了CD4 TEM和總體TCR多樣性的頻率。最終發現這個復合生物標志物與嚴重irAEs具有高度相關性，并能區分irAEs的等級(圖1A)。不過這個復合生物標志物評分的可行性及其預測嚴重irAEs風險的能力還需進一步評估。
文章作者認為這個工作的亮點在于對外周血樣本進行了廣泛的分析，并對多個患者隊列的數據進行了計算建模，識別出了預測與ICT一起發生的irAEs的復合生物標記物。不過作者也認為，該工作分析的71例irAEs患者中，存在36例臨床獲益，8例不可評估，27例沒有臨床獲益。因此，可以推測抗腫瘤T細胞反應和產生irAEs的T細胞反應之間可能存在重疊。記憶性CD4 T細胞此前曾被報道在ICT治療后與抗腫瘤應答相關。作者鑒于CD4 T細胞既與抗腫瘤反應有關，又與ICT作用下的irAEs的發展有關，因此認為未來的研究還需要確定這個復合生物標志物是否能夠作為預測irAEs或臨床獲益的最佳生物標志物。
綜上所述，可以發現CD4 T細胞在抗腫瘤反應和irAEs中都發揮著關鍵作用，在這一部分作者希望后續將研究目光轉向其他免疫細胞亞群，以便進一步開發預測ICT臨床結果的生物標志物。例如，一些先前的研究就已經發現CD8 T細胞的克隆擴增及可溶性IL-17相關的Th17反應與 irAEs的發展相關。此外，也有研究證實B細胞和其他抗原呈遞細胞(APCs)能促進有效的抗腫瘤反應，且B細胞也與許多自身抗體相關的irAEs有關，如肺炎、重癥肌無力和皮肌炎等。也有研究發現宿主特異性因素，如糞便中的腸道菌群，也與irAEs的發展有關。先前的研究也證實，與單一生物標志物相比，結合多種因素的生物標志物，預測ICT與臨床獲益的相關性更好，這些組合可以包括宿主、腫瘤和免疫等因素。作者針對這一思想提出了通過計算分析和逆轉錄研究來開發結合腫瘤、免疫和宿主特異性因子的生物標志物模型(圖1B)。最后作者也提出T細胞應答可能受到多種因素的影響，包括其他免疫細胞亞群、趨化因子梯度、遺傳多態性、抗原負荷、環境因子和微生物群，這些都強調了研究組合生物標志物對于開發利用ICT預測臨床反應算法的重要性。
到這里這篇文章的主要內容就介紹完了，小伙伴是不是對irAEs更感興趣了，反正小編覺得irAEs未來可期，為了讓小伙伴產生更多思路火花，小編再和大家介紹一些irAEs背景知識。
提到irAEs，就要先講一下免疫治療，研究發現CTLA-4、PD-1及PD-L1這些抑制性免疫檢查點會抑制T細胞激活和功能。而靶向這些抑制蛋白的免疫檢查點療法( Immune checkpoint therapies,ICTs)能夠誘導宿主的免疫系統產生抗腫瘤反應，從而為多種癌癥患者帶來長久的臨床獲益，提高患者的總體生存率。不過進一步的研究發現，ICT有可能促進多種器官的無限制免疫活動和炎癥。這些問題就被稱為irAEs。雖然這些毒副作用通常是可控的，但某些毒性損傷也會威脅到患者的生命。因此，當前臨床上迫切需要驗證的預測性生物標志物，來識別有嚴重irAEs風險的患者，從而為治療選擇提供信息，并促進早期干預。早在2018年NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE（IF:91.245）雜志就對免疫治療相關不良事件發表了綜述：Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade。該綜述主要針對免疫治療的不良事件，提出了十個熱點問題（表1），并作相應的探討及解答，問題主要包括：1）irAEs出現的原因；2）irAEs常規處理方法；3）irAEs發生的時間；4）irAEs的患者特異性；5）irAEs與免疫治療療效的關系；6）處理irAEs對免疫治療療效的影響；7）免疫抑制處理irAEs是否會產生其他副作用；8）irAEs后重新開始免疫治療是否安全；9）解決irAEs后是否需要重新開始治療，及10）出現irAEs的高危患者免疫治療是否安全。小編認為這十個問題每個都可以作為irAEs的研究角度，感興趣的小伙伴可以仔細研讀這篇綜述。此外，這篇綜述還介紹了可能受免疫相關不良事件影響的器官（圖2），可見盡管任何器官都可能受到irAEs影響，但irAEs最常涉及的是胃腸道，內分泌腺，皮膚及肝臟。偶爾也會涉及中樞神經系統、心血管系統、肺部系統、肉骨骼系統和血液系統。所以后續想要研究irAEs的小伙伴可以重點關注相關疾病。
參考文獻
1. A composite T cell biomarker in pre-treatment blood samples correlates with detection of immune-related adverse events；
2. T cell characteristics associated with toxicity to immune checkpoint blockade in patients with melanoma；
3. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade.
