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重磅綜述|一文讀懂m6A+經典信號通路
近幾年，m6A甲基化修飾在科研圈的熱度是居高不下，也是當今生命科學領域最前沿最熱門的研究方向之一。眾所周知，m6A甲基化修飾是哺乳動物體內最普遍的一種mRNA修飾，在癌癥發病機理中具有非常關鍵的作用。當新興的“m6A”與經典的“癌癥明星信號通路”碰撞，又能擦出什么樣的火花呢？下面這篇發表在Molecular Cancer雜志(IF:27.401)上的文章綜述了由m6A RNA修飾和/或其調節因子調控的致癌信號通路的最新研究，一起和小編經歷這一場奇妙之旅吧！
·初識·
m6A甲基化修飾
m6A，又稱N6-甲基腺苷，指腺嘌呤的第6位氮原子（N）發生了甲基化修飾，這是一種廣泛存在于mRNA上的堿基修飾行為，主要調節RNA的穩定性、剪接、降解、翻譯等過程，并且該過程是一個動態可逆的過程，如圖1所示。
圖1. m6A甲基化修飾過程
m6A甲基化修飾由“Writer”、“Reader”和“Eraser”三種不同功能的酶調控，其功能見下表。
m6A Writer—編碼器
m6A Writer 的功能是催化mRNA上腺苷酸發生m6A修飾，主要包括METTL3、METTL14、WTAP、RBM15/RBM15B、HAKAI、ZC3H13、VIRMA/KIAA1429等。這些蛋白并不是各自孤立的，而是會形成甲基化轉移酶復合物共同行使催化功能。
①METTL3/METTL14：即甲基轉移酶樣蛋白3和甲基轉移酶樣蛋白14，屬于m6A甲基轉移酶復合物的催化亞基，兩者均具有甲基轉移酶活性，能夠形成穩定的異質體。
②WTAP：即WT1相關蛋白，能夠確保METTL3-METTL14異二聚體定位在核斑點上并促進催化活性。
③RBM15/RBM15B：RNA結合基序蛋白15及其對應的RBM15B后來被報道為復合物的一部分，能夠結合m6A復合物并將其募集到特殊的RNA部位。
④HAKAI：屬于泛素連接酶家族，主要促進甲基轉移酶復合物RNA結合。
⑤ZC3H13：CCCH型鋅指蛋白13，主要促進甲基轉移酶復合物RNA結合。
⑥VIRMA/KIAA1429：Vir樣m6A甲基轉移酶，VIRMA作為一個支架蛋白，將WTAP、HAKAI和ZC3H13結合在一起，為METTL3和METTL14提供結合位點，有利于其最佳催化功能。
⑦METTL16：即甲基轉移酶樣蛋白16，是新發現的writer，能夠催化snRNA、U6 snRNA和其他非編碼RNA (lncRNAs)的m6A修飾。
m6A Eraser—消碼器
m6A Eraser可以從RNA中除去甲基化，這也意味著m6A修飾是動態和可逆的，主要包括FTO、ALKHB5和ALKHB3等。
①FTO：肥胖基因相關蛋白，m6A mRNA和lncRNA或其他非編碼RNA的去甲基化酶，也是第一個發現的m6A Eraser。
②ALKHB5：AlkB同源蛋白5，第二個發現的m6A Eraser，同樣是m6A mRNA和lncRNA或其他非編碼RNA的去甲基化酶。FTO和ALKBH5都屬于Fe2+/α-酮戊二酸依賴雙加氧酶家族，能夠識別單鏈DNA和RNA分子中的腺嘌呤和胞嘧啶甲基化。
③ALKBH3：AlkB同源蛋白3，新m6A去甲基化酶，只對tRNAs具有底物特異性。
m6A Reader—讀碼器
m6A Reader是選擇性RNA結合蛋白，其可以識別m6A，主要包括YTHDF1-3、YTHDF1-2、eIF3、IGF2BP1-3、hnRNPC、hnRNPA2B1等。
①YTHDF1-3：YTH結構域家族蛋白1-3，是被發現的第一組m6A Reader，
YTHDF1增強mRNA翻譯，YTHDF2促進mRNA降解，YTHDF3通過與YTHDF1和YTHDF2相互作用增強翻譯和降解。
②YTHDC1-2：含YTH結構域蛋白1-2，YTHDC1通過促進SRSF3或抑制SRSF10調控剪接事件，還可以與nRNA輸出因子1 (NXF1)相互作用，促進mRNA出核。YTHDC2是一種RNA解旋酶，其解旋酶結構域也有助于RNA結合，參與調節mRNA翻譯或降解。
③eIF3：真核細胞起始因子，能夠在單個5-UTR m6A存在時以不依賴帽的方式啟動蛋白質翻譯。
④IGF2BP1-3：胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白1-3，在應激條件下保護mRNA轉錄物免受降解以及mRNA選擇性剪接。
⑤hnRNPC：異質核糖核蛋白C，主要結合和控制新生RNA的加工。
⑥hnRNPA2B1：異質核糖核蛋白A2B1，調節mRNA剪接和miRNA成熟。
·漸知·
m6A甲基化調控的致癌信號通路
癌變過程涉及到關鍵信號分子的異常表達，這些分子受編碼基因的嚴格調控。鑒于m6A修飾在基因表達調控中的作用，m6A很可能通過上調或下調細胞信號的重要成分來促進癌變，本綜述匯編了在不同癌癥中由于m6A修飾而異常表達/激活/滅活的關鍵信號通路中的關鍵信號分子以及作用于它們的調控因子。
圖2 m6A在各種信號通路中調控的分子靶點
1.Wnt/β-catenin信號通路
Wnt/β-catenin通路在發育過程和維持成人組織穩態中起著重要作用。該信號通路的關鍵成分是駐留在效應細胞表面或從效應細胞釋放的糖蛋白Wnt。參與該信號通路的蛋白分子還有Frizzled、LRP5/6、Dishevelled、GSK-3、 CKI、Axin、APC、β-catenin等。研究發現，在不同癌癥中存在m6A修飾，并可能影響Wnt/β-catenin信號通路中相關蛋白表達。
①METTL3被發現在肝母細胞瘤(HB)中高表達，并與晚期臨床特征如血管侵犯、遠處轉移或HB復發有關。在分子水平上，miR-186直接靶向METTL3，通過直接結合METTL3 mRNA的3 -UTR來降低其表達。HB腫瘤中miR-186的表達明顯下調，導致METTL3蛋白高表達。miR-186/METTL3軸還被發現調節Wnt/β-catenin信號通路，促進HB細胞增殖、遷移和侵襲。METTL3高表達和miR-186低表達時，Wnt/β-catenin通路相關蛋白如β-catenin、APC、cyclin D1和c-myc也過表達。
②在HB中，METTL3通過增加CTNNB1 (β-catenin)、CCND1 (cyclin D1)、NKD1 (Wnt信號抑制劑)等通路中重要基因的m6A水平來調節HB中的Wnt/β-catenin通路。METTL3和編碼β-catenin的CTNNB1基因之間存在顯著的正相關，通過降低CTNNB1轉錄本m6A甲基化水平，下調了CTNNB1的表達和穩定性，表明CTNNB1是HB細胞中METTL3的直接下游靶點。
③m6A甲基化被報道在PARP抑制劑(PARPi)耐藥的BRCA突變卵巢上皮性癌(EOC)中發揮致癌作用。研究發現，Wnt/β-catenin信號通路分子FZD10由于其3’UTR區域m6A甲基化增加而上調。在這些細胞中，METTL3和METTL14水平雖沒有明顯升高，但去甲基化酶FTO和ALKBH5水平的下降足以增加FZD10 mRNA中的m6A水平。此外，IGF2BP2表達水平上調，同樣增加了FZD10 m6A甲基化水平，從而增加細胞核中的β-catenin水平，進一步上調其靶基因FOSL1和CCND1。
④在人骨肉瘤(OS)中，METTL3和m6A甲基化水平上調會激活Wnt/β-catenin信號。淋巴增強因子結合因子1 (LEF1)是METTL3的靶點。隨著METTL3的上調，LEF1 mRNA的m6A甲基化增加，也增加了其穩定性，導致Wnt/β-catenin通路激活。
⑤低ALKBH5表達與Wnt/β-catenin通路激活導致的胰腺腺癌進展和化療耐藥性增加相關。ALKBH5過表達通過m6A去甲基化介導Wnt抑制因子-1 (WIF-1)的上調來阻斷該通路，而在胰腺癌中，ALKBH5下調可以克服Wnt抑制因子-1的上調。
⑥YTHDF1過表達激活Wnt/β-catenin通路，與結直腸癌(CRC)進展呈正相關。在CRC細胞中，YTHDF1能夠識別FZD9和WNT6的m6A甲基化修飾，并增強其翻譯。異常增加的FZD9和WNT6蛋白激活Wnt/β-catenin通路，從而增強腫瘤致瘤性和CRC干細胞形成。
⑦YTHDF1過表達也通過m6A介導的FZD7 mRNA翻譯和Wnt/β-catenin過活化與胃癌進展相關。
2. PI3K-Akt-mTOR信號通路
PI3K-Akt-mTOR通路在細胞生長、營養攝取、合成代謝以及在某些病理條件下，特別是癌癥中具有非常重要的作用。PI3K-AKT-mTOR信號通路最主要的4個靶點是PI3K、AKT、mTOR、PTEN。據報道，在不同類型的癌癥中，PI3K-Akt-mTOR通路成分的表達改變與m6A mRNA甲基化或其調控因子的改變有關。
①在人子宮內膜癌中存在發生METTL14熱點R298P突變和METTL3下調，導致Akt-mTOR通路中PHLPP2和mTORC2 m6A甲基化程度降低，PHLPP2甲基化程度的降低降低了其表達，而mTORC2復合物(PRR5、PRR5L和mTOR)甲基化程度的降低增加了其穩定性和表達，可能促進子宮內膜癌細胞的增殖和致瘤性。
②METTL3減少和FTO增加導致的m6A甲基化程度降低也與胃癌(GC)的腫瘤發生增加有關。METTL3敲低后，Akt和S6磷酸化激活了PI3K-Akt通路。METTL3的下調也激活了Wnt/β-catenin通路，FTO下調則相反。這些結果表明，m6A甲基化程度降低是促進胃癌細胞增殖和侵襲性增加的原因。
③在卵巢癌中，METTL3通過調控m6A修飾介導miR-126-5p成熟和上調，miR-126-5p抑制PTEN表達，導致PI3K/Akt/mTOR通路激活，從而促進卵巢癌進展。
④胃腸道癌(結腸直腸癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌)中，抑制METTL3- METTL14復合物的甲基轉移酶活性增加了PTEN、Akt1、PIK3CA和mTOR的穩定性和表達。相反，抑制FTO的去甲基化酶活性則降低了PTEN、Akt1、PIK3CA和mTOR的穩定性和表達。
⑤在鼻咽癌中，YTHDC2通過增加胰島素樣生長因子-1受體(IGF1R) mRNA的翻譯來激活PI3K-Akt/S6信號通路，導致癌細胞耐藥。與放療敏感的鼻咽癌細胞相比，放療耐藥的鼻咽癌細胞中YTHDC2表達上調。
⑥METTL3的表達與腎細胞癌進展呈負相關。METTL3通過降低p-PI3K、p-AKT、p-mTOR和p-P70等蛋白磷酸化水平抑制PI3K-AKT-mTOR通路。
⑦hnRNPA2B1在宮頸癌中表達上調，激活PI3K-Akt通路，促進癌細胞增殖、侵襲和遷移。
⑧在子宮內膜癌中，雌激素可通過激活PI3K-Akt和MAPK通路誘導m6A去甲基化酶FTO的表達，而FTO是PI3K-Akt和MAPK的下游靶點。FTO還激活了乳腺癌細胞中的PI3K-Akt通路，促進糖酵解和乳酸的產生。盡管在這些研究中未檢測到PI3K-Akt通路分子m6A甲基化變化，但FTO或hnRNPA2B1可能通過改變或識別其甲基化狀態，參與調控其靶基因的表達。
3. JAK-STAT信號通路
JAK-STAT信號通路是眾多細胞因子信號轉導的共同途徑，廣泛參與細胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過程。JAK-STAT通路的活性受到三種不同類別蛋白質的負調控：細胞因子信號轉導抑制蛋白 (SOCS)、活化STATs蛋白抑制因子(PIAS)、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)。研究發現，m6A可能在轉錄水平調控該通路主要成分的表達，進而導致癌癥進展中的異常信號。
①與正常肝細胞相比，METTL3在癌細胞中表達上調。體外細胞實驗證實敲除METTL3后能夠降低細胞增殖和轉移能力以及裸鼠的致瘤性。SOCS2作為METTL3修飾的靶點，該靶點被YTHDF2識別并導致其降解。由于m6A甲基化水平提升，SOCS2更容易被YTHDF2降解，最終導致肝癌惡化。相反，由于METTL3敲低導致的SOCS2過表達增加了磷酸化STAT5的表達，表明m6A在HCC進展中對JAK-STAT通路具有調節作用。
②結直腸癌中METTL3水平升高，m6A甲基化降低了SOCS2穩定性，SOCS2水平隨之下調，從而消除了其對LGR5表達的抑制作用。LGR5與結腸癌細胞的干細胞性和化療耐藥性有關。因此，SOCS2通過LGR5誘導CRC中癌細胞的增殖。
③METTL3水平升高和SOCS2蛋白水平降低也增加了胃癌細胞的增殖，但本研究中沒有涉及STAT活性的改變。
4. MAPK信號通路
有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是一族在真核生物中非常保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，在許多細胞活動中起作用，如生長增殖，細胞分化，細胞運動或死亡。
MAPK通路有4種主要的分支路線：ERK、JNK、p38/MAPK和ERK5，Ras、Raf、MEK和ERK蛋白是該通路中的關鍵因子，其中任何一個蛋白的功能異常都會導致嚴重的腫瘤疾病。MAPK信號失調與許多癌癥類型有關。然而，m6A甲基化修飾在癌癥中調節這一途徑的作用直到最近才開始顯現。
①在腎細胞癌中，METTL14下調降低了P2RX6 mRNA中的m6A水平，從而增加了其表達，使Ca2+內流，進而激活ERK1/2 MAPK通路，促進RCC細胞遷移和侵襲
②研究發現，METTL3的降低與結直腸癌腫瘤大小、進展和轉移相關，其中，METTL3下調激活了MAPK通路相關蛋白，特別是p38和ERK，導致CRC細胞增殖、遷移和侵襲性。METTL3在結直腸癌中的相反作用也有報道。METTL3增加了pri-miR-1246中的m6A修飾，促進其成熟，從而抑制其下游靶點SPRED2的轉錄，SPRED2激活Raf/MEK/ERK通路。抑制SPRED2可抑制Raf/MEK/ERK蛋白的磷酸化，消除其對癌細胞遷移和侵襲能力的抑制作用。
③METTL3過表達通過m6A介導BATF2的下調促進了胃癌的進展。BATF2是一種腫瘤抑制因子，通過增強p53蛋白的穩定性從而抑制ERK信號。METTL3介導的BATF2下調逆轉了這一效應。
④與正常組織相比，CRC患者癌組織中YTHDC2表達較低。YTHDC2激活p38 MAPK，促進多個基因的轉錄，引起外源性死亡受體通路相關蛋白caspase 8、Fas和FasL以及內源性線粒體凋亡通路蛋白Bax、caspase 9和細胞色素C的上調。
⑤WTAP在高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)中高表達。在卵巢癌細胞中下調WTAP后， MAPK相關蛋白如p-ERK、ERK、p-JNK、JNK、p38和p-p38以及AKT通路蛋白(p-AKT, AKT)的表達降低，表明這兩種通路與卵巢癌中的WTAP有關。
⑥在肝細胞癌中，YTHDF2通過直接靶向MAPK通路上游調控因子EGFR，以促進肝癌細胞中EGFR mRNA的降解，從而發揮抑制MAPK通路的作用。
5. p53信號通路
P53是一種著名的腫瘤抑制因子，也被稱為基因組的守護者。在正常細胞基礎狀態下，Mdm2、COP1、ARF-BP1、Pirh2等幾個負調控因子將p53水平維持在一個穩定的狀態水平。據報道，m6A甲基化修飾復合物成分改變可能會引起mRNA轉錄本中m6A狀態的改變，進而影響各種癌癥類型中p53信號通路相關基因的表達。
①在腎透明細胞癌患者中，m6A調控基因拷貝數的變化和TP53狀態的改變，與疾病預后差和總生存率相關。在這些患者中，METTL3和METTL14表達水平高于正常對照，被認為與TP53改變顯著相關。
②在食管癌中，某些m6A調控蛋白表達水平上調。其中HNRNPC高表達表型與細胞周期和p53信號通路的激活有關。
③在胰腺癌患者中，ALKBH5的過度表達可降低了體外腫瘤的增殖、遷移和侵襲活性，改善了體內腫瘤生長，而ALKBH5基因敲除可促進胰腺癌的進展。ALKBH5調控m6A去甲基化，減少YTHDF2識別m6A導致的mRNA降解，從而在轉錄后水平上激活PER1，PER1上調導致ATM-CHK2-P53/CDC25C信號的激活，抑制細胞生長。而P53誘導的ALKBH5轉錄激活又是對m6A修飾的反饋調節。胰腺癌中m6A甲基化中斷了ALKBH5-PER1-p53-ALKBH5反饋環路，從而促進了腫瘤的生長和侵襲性。
④METTL3過表達介導的m6A修飾增加，促進了p53突變和結腸癌細胞化療耐藥性的增加。由于糖酰神經酰胺合成酶(GCS)的增加，癌細胞膜糖鞘脂質富集微域(GEMs)中糖鞘脂質(特別是Gb3)的升高激活了cSrc/β-catenin信號通路，從而上調了METTL3的表達。METTL3過表達增加了p53 pre-mRNA中273點突變密碼子的m6A修飾，優先剪接突變蛋白的表達。抑制糖鞘脂Gb3的產生或沉默METTL3可以抑制p53 pre-mRNA中的m6A修飾，激活p53通路，從而使細胞對化療藥物重新敏感
⑤FTO在人非小細胞肺癌細胞中表達上調，促進腫瘤細胞增值。FTO通過降低泛素特異性蛋白酶-7 (USP7) mRNA中的m6A水平，而穩定和增加USP7蛋白的表達。USP7蛋白在p53通路依賴的腫瘤進展中發揮重要作用，抑制USP7可促進e3 -泛素連接酶Mdm2的降解，進一步抑制p53的泛素化和降解，從而抑制腫瘤發展。FTO穩定了USP7轉錄本，使其上調，最終因抑制p53通路而促進NSCLC細胞的生長。
⑥在肝細胞癌中，METTL3已被證明通過降低RDM1的水平發揮致瘤作用。RDM1是DNA雙鏈斷裂修復和重組、RNA加工和蛋白質翻譯的關鍵調控因子。研究發現，RDM1與p53蛋白結合可延長其半衰期，并可調節下游蛋白p21、Cyclin A1和14 3-3σ，從而發揮抑癌作用。在野生型p53存在時，RDM1也可以抑制Ras/Raf/ERK信號通路。METTL3誘導了RDM1 m6A甲基化修飾，從而降低了RDM1轉錄本的穩定性，并抑制了RDM1蛋白的表達。
6. Hippo信號通路
Hippo信號通路是控制器官發育或維持組織穩態的關鍵途徑之一。在哺乳動物中，Hippo信號通路上游的膜蛋白受體感受到胞外環境的生長抑制信號后，經過一系列激酶的磷酸化反應，最終作用于下游效應因子YAP和TAZ。研究報道，在人類腫瘤中，Hippo通路YAP和TAZ表達的主要決定因素受m6A修飾的調節。
①在人非小細胞肺癌中，METTL3誘導的m6A mRNA甲基化通過招募YTHDF1/3和eIF3b到翻譯起始復合物中促進YAP mRNA的翻譯，并通過調節MALAT1-miR-1914-3p-YAP軸增加YAP mRNA的穩定性，從而促進腫瘤的生長、轉移和對NSCLC細胞的耐藥性。此外，還有研究發現，m6A去甲基化酶ALKBH5通過降低YTHDFs介導的YAP表達和抑制miR-107/LATS2介導的YAP活性來抑制NSCLC的生長和轉移。
②在肺腺癌中，METTL3表達升高也會增加癌蛋白EGFR和Hippo通路效應蛋白TAZ的翻譯，從而增加腫瘤細胞的生長、存活和侵襲性。研究發現，METTL3通過直接募集eIF3增強目標mRNA的翻譯。
③在結直腸癌中，METTL14 通過 miR-375/Yes相關蛋白 1 （YAP1） 通路抑制 CRC 細胞生長，并通過 miR-375/SP1 通路抑制 CRC 細胞遷移和入侵。
METTL14水平降低，導致pri-miR-375中m6A甲基化降低，從而抑制DGCR8對miR-375的成熟。miR-375下調導致致癌基因YAP1和SP1的上調，促進腫瘤進展。
④YTHDF2在胰腺癌中表達上調，通過激活Akt/GSK3β/Cyclin D1通路促進癌細胞增殖。然而，YTHDF2過表達也抑制了胰腺癌細胞的遷移和侵襲能力，這種效應被稱為“migration-proliferation dichotomy”(遷移-增殖二分法)。YTHDF2通過上調和磷酸化Mob1來抑制EMT，Mob1反過來磷酸化并激活LATS1和pLATS1，進一步磷酸化并滅活YAP。
7. 其他信號通路
除上述途徑外，其他幾個細胞信號途徑如NFκB、Hedgehog、Notch、Snail信號途徑等也會被m6A甲基化或其調控蛋白直接或間接修飾，導致細胞惡性轉化和癌癥發展。
①IL-6聯合lncRNA CUDR通過METTL3激活NFκB信號，誘導人胚胎干細胞來源的肝細胞樣干細胞惡性轉化。在炎癥因子IL-6的觸發下，lncRNA CUDR的過表達增強了METTL3的表達以及SUV39H1的表達。SUV39H1反過來增強Histone3的單甲基化、二甲基化和三甲基化，導致NFκB的表達和磷酸化。活化的p-NFκB易位到細胞核，促進STAT3的表達和磷酸化。p-STAT3通過與靶miRNAs和lncRNAs的啟動子區相互作用，導致肝細胞樣干細胞的惡性轉化。
②腫瘤微環境中釋放的細胞因子通過改變細胞m6A狀態與NFκB激活和腫瘤進展相關。在與巨噬細胞共培養的卵巢癌細胞中，ALKBH5和TLR4的表達增加。
與正常卵巢組織相比，ALKBH5在卵巢癌組織中也有上調。結果發現，ALKBH5水平升高是TLR4介導的NFκB通路激活所致。ALKBH5通過增強m6A甲基化程度進一步靶向NANOG轉錄本，從而促進卵巢癌干細胞的生成和癌變。
③METTL3和m6a增加介導的雌激素受體相關受體γ (ERRγ)的上調被證明可以觸發癌細胞的化療耐藥。ERRγ與NFκB/p65相互作用，誘導ABC轉運體ABCB1的轉錄激活(從而增加P-gp的表達)，從而促進藥物外排。
④METTL3在膀胱癌中表達上調，促進增殖、遷移和抑制癌細胞凋亡死亡。METTL3的這種致癌作用是通過對MYC致癌基因的多水平調控來介導的，其中之一就是激活NFκB通路。
⑤METTL3還對Hedgehog通路發揮調控作用，促進前列腺癌細胞增殖、存活和侵襲能力。METTL3通過提高GLI1的表達來發揮這些作用，GLI1是Hedgehog信號蛋白的關鍵之一，通過上調下游靶點c-Myc和cyclin D1來促進前列腺癌的進展。
⑥在膠質瘤干細胞樣細胞中發現METTL3上調，通過激活Notch信號促進腫瘤發生。一些Notch信號基因(如Notch配體DLL1、DLL3和JAG2, Notch受體NOTCH1、NOTCH2和NOTCH3，以及Notch靶點HES1) m6A甲基化修飾增強，從而導致其上調。
⑦METTL3上調通過Snail通路促進肝癌細胞的遷移和侵襲。METTL3增加了Snail編碼序列(CDS)中的m6A水平，從而被YTHDF1識別，觸發多聚核糖體介導的Snail mRNA翻譯。
⑧在肝癌細胞中，METTL3被小分子泛素樣修飾物SUMO1修飾，該修飾物在有絲分裂原刺激下增加其表達。上調METTL3進一步調節Snail mRNA穩態，促進肝癌進展。
·心系·
m6A靶向癌癥治療的前景
近年來，隨著研究的不斷深入，m6A修飾及其調控因子在癌癥發生發展中的作用越來越明顯，但這種RNA修飾是否能夠靶向用于癌癥治療還有待解決。目前為止，關于此方面的研究主要是基于m6A修飾酶的靶向。這些酶具有高分辨率的晶體結構，有助于預測潛在的結合位點，這些位點可用于設計具有高親和力的分子。雖然在理解m6A修飾在多種致癌信號通路中的重要作用方面已經取得了重大進展，但仍需進一步研究加強m6A修飾失調與癌癥之間的聯系，從而將m6A調節因子作為有效的癌癥治療靶點。若進一步探究m6A修飾是否能夠靶向用于癌癥治療，我們還需要考慮：
第一，m6A修飾可能在癌癥中發揮雙重作用，在某些情況下具有致癌作用，而在其他情況下具有抑瘤作用。
第二，目前關于m6A修飾在癌癥中作用的研究多在癌細胞中進行，對于m6A修飾失調是否在正常細胞轉化為癌細胞的過程中發揮作用仍未知。m6A修飾失調是否以及如何參與各種癌癥病因因素引起的細胞惡性轉化還需要進一步的研究。
第三，目前已知m6A修飾存在于不同類型的細胞RNA(如mRNA、lncRNA、miRNA等)中。然而，關于m6A調控致癌信號通路的研究主要集中在mRNA上，需要進一步研究確定m6A失調在非編碼RNA，特別是lncRNA中調控腫瘤起始和進展的致癌信號通路中的作用。
第四，m6A修飾同時影響多個通路中的信號分子，很可能單個m6A調控因子的表達改變可能在多個致癌通路的失調中發揮關鍵作用。因此，針對單一m6A調控分子可能導致多種致癌信號通路的抑制。需要進一步的研究來確定是否單獨靶向m6A調控分子或與其他目前批準的抗癌藥物聯合是有效的癌癥治療策略。
圖3 靶向m6A調控因子開發新型癌癥療法的前景
到這里這篇綜述就分享完了，對于想進行經典信號通路驗證，但是又怕課題沒新意，套路爛大街的小伙伴們來說，在經典的基礎上添加新熱點，既能穩妥出結果，又能保證創新性，何樂而不為呢？感興趣的小伙伴，繼續深入了解一下吧~
