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孟德爾隨機化+遺傳共定位分析的簡介
在前期的孟德爾隨機化（MR）分析簡介中，我們講述了如何利用公共數據庫，探討惡性腫瘤病因和預后相關的問題！今天給大家介紹孟德爾隨機化分析中的針對高端線！隨機對照臨床試驗的平價替代——孟德爾隨機分析+共定位分析！為了方便理解，先做一下簡單介紹。
藥靶標孟德爾聯合共定位分析
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自從2006年全基因組關聯分析（GWAS）問世以來，已經經歷了多個世代，從單隊列時代（5000人左右）到多隊列meta分析時代（GWAS meta-analysis；1萬-10萬）和生物庫時代（如UK Biobank 50萬人）。如今，GWAS已經正式進入了全球多生物庫meta分析的新時代，人數也正式來到了百萬級別，各類Post-GWAS分析應運而生。
共定位分析屬于Post-GWAS的一項重要工作，旨在GWAS結果的基礎上鑒定與表型相關的遺傳變異位點。傳統的GWAS是將全基因組范圍內的常見變異進行關聯分析，鑒定與表型相關的信號位點，但其如何通過基因或者通路影響表型很難被闡述?；诖?，開發了共定位分析方法，其原理是利用已有數據庫公布的QTL位點，結合GWAS summary數據，鑒定與表型相關的QTL位點.在MR后面做的共定位分析，其實最好的結果是兩個表型并不在遺傳學上共享因果變異，這樣才能更有利的證明兩個表型之間的因果關系。
首先需要了解的是，傳統孟德爾隨機化研究會運用大量遺傳變異（SNP）來作為工具變量。具有大量的工具變量的表型，使得大多數的孟德爾隨機化方法學，比如two-stage least squared, inverse variance weighted, MR-Egger regression等，都能被靈活運用。然而，一些分子學性狀[比如基因表達或蛋白質表達通常只有很少的遺傳變異能作為工具變量。比如大多數的蛋白質都只有一到兩個SNP能作為工具變量。究其原因，傳統的暴露，如睡眠，是比較復雜的表型，受到多基因多生物通路的影響，所以和其相關的遺傳變異也比較豐富。而分子學性狀和人類的基因端非常接近，通常都是基因附近的一些遺傳變異（cis QTLs）才會直接影響到該基因或該蛋白質的表達。
共定位的類型包括：1）GWAS和eQTL[基因的表達數量性狀位點]共定位；2）GWAS和sQTL[剪切]共定位；3）GWAS和mQTL[甲基化]共定位；4）GWAS和pQTL[蛋白質數量性狀位點]共定位；在這個方法中有四個假設：H0: 表型1（GWAS）和 表型2 （*QTL）與某個基因組區域的所有SNP位點無顯著相關。 H1/H2：表型1（GWAS）或表型2（*QTL）與某個基因組區域的SNP位點顯著相關。 H3：表型1（GWAS）和 表型2 （*QTL）與某個基因組區域的SNP位點顯著相關，但由不同的因果變異位點驅動。 H4：表型1（GWAS）和 表型2 （*QTL）與某個基因組區域的SNP位點顯著相關，且由同一個因果變異位點驅動。
所以共定位分析，本質上是在檢驗第四種的后驗概率；基于上面的假設，第四種設想 H4 在統計學上概率越高，越能解釋顯著信號位點如何影響表型。H4值的范圍在0-1之間，0表示概率為0%，1表示概率為100%。后驗概率越高越好。一般文獻認為0.75~ 0.95的位點是共定位位點。
今天的分享的文章使用的是pQTL，它是一種研究基因型-蛋白質關聯的方法。由于蛋白質代表疾病的中間表型，并提供對遺傳和非遺傳風險因素如何與臨床鏈接的信息。蛋白質水平和DNA序列變異與常見疾病風險等位基因共定位之間的關聯可揭示疾病機制，揭示新型藥物靶點和生物標記物。pQTL分兩類：順式pQTL（cis-pQTL）為靠近編碼蛋白質的基因；反式pQTL（trans-pQTL）距離編碼蛋白質的基因較遠，通常位于不同染色體上。
此外，蛋白質比其他分子性狀更有可能被用作藥物靶點，MR分析結合使用pQTL作為IV的共定位將對人類遺傳學的廣泛社區有價值。如果使用MR分析，結果表明基因變異和蛋白表達水平都能與表型穩健相關，則能驗證該蛋白與疾病有因果關系。這是因為，蛋白質表達可能會因為疾病而發生改變，但基因變異卻不能。
以pQTL發現為目標的多組學臨床隊列研究的四個方向：01 發現疾病的致病機制；02 發現新的藥物靶點；03 發現藥物的新治療適應癥；04 識別臨床相關的生物標志物。因為大多數藥物都針對的是蛋白質而非基因！雖然許多藥物是基于基因組研究發現開發的，但這些藥物通常在臨床階段失敗，因為它們無法為成功的治療提供預期的結果。對來自已有藥物開發項目的數據評估顯示，具有MR分析和pQTL共定位支持的蛋白靶點適應癥對更有可能獲得批準！蛋白質組的遺傳學研究方法在藥物靶點篩查上的三大優勢：
1）快速有效地篩查藥物對相關疾病的有效性；
2）通過篩查該藥物和其他疾病的關系，有效提示藥物的相關副作用；
3）通過檢索現有藥物，探索現有藥物對其他疾病的醫治效果，發現舊藥新用的可能性。
藥靶標孟德爾聯合共定位分析
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