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13+高分文章：分析12種細胞死亡模式預測TNBC患者術后的預后和藥物敏感性
哈嘍，大家好，關于三陰性乳腺癌(TNBC)大家一定都熟悉，而TNBC患者術后進展和化療耐藥是導致治療失敗的主要原因。目前，對于術后TNBC患者的進展和藥物敏感性缺乏理想的預測模型。小編今天給大家分享一篇發表在International Journal of Surgery雜志上的文章，題目是Leveraging diverse cell-death patterns to predict the prognosis and drug sensitivity of triple-negative breast cancer patients after surgery（IF: 13.400）。
這篇文章分析了12種程序性細胞死亡（Diverse programmed cell death，PCD）模式（細胞凋亡、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡、銅死亡、內源性細胞死亡、網狀細胞死亡、依賴性細胞死亡、溶酶體依賴性細胞死亡、自噬依賴性細胞死亡、細胞內堿化死亡、氧自由基誘導死亡），利用機器學習算法建立了具有12個基因signature的細胞死亡指數（CDI），可以準確預測TNBC術后的臨床預后和藥物敏感性。
下面請大家和小編一起看看這篇文章的具體研究內容吧~
研究背景
在乳腺癌的所有亞型中，三陰性乳腺癌(TNBC)最常見且最具侵襲性，占所有乳腺癌病例的15-20%。只有不到30%的轉移性TNBC患者存活5年以上。由于其化療耐藥和預后差，治療TNBC仍然是一項重大挑戰，被認為是醫療領域的“巨大障礙”。
鑒于TNBC缺乏治療方法，迫切需要探索新的靶點來改善TNBC的預后，有效的模型是使靶向治療更加可行的必要條件。
幾十年來，PCD已被證實在惡性腫瘤的發展和轉移中起著根本性的作用。惡性腫瘤細胞如果不克服各種形式的細胞死亡就不能進一步發展。
關于PCD與TNBC之間關系的研究尚不全面，PCD在TNBC中的具體作用研究較少。
研究內容與結果
1、研究工作流程
對于訓練和驗證隊列，作者從TCGA中確定了1102例患者，從GSE58812中確定了107例患者，從METABRIC中確定了1992例患者，從GSE21653中確定了266例接受手術的患者。其中，來自TCGA的115例患者、來自GSE58812的107例患者、來自METABRIC的298例患者和來自GSE21653的85例患者符合納入標準。對于單細胞RNA轉錄組數據集，作者從GSE75688中收集了5例患者，從GSE176078中收集了9例患者。本研究流程圖如圖1所示。
圖1. 三陰性乳腺癌(TNBC)術后患者不同細胞死亡模式綜合分析流程圖
2、TNBC患者程序性細胞死亡基因的變異landscape
(A) TNBC與正常組織之間的血小板相關DEGs熱圖。
(B) PCD相關DEGs的火山圖(綠色:下調的DEGs;紅色:上調的DEGs)。
(C) TCGA隊列中PCD相關DEGs的位置、表達和相關性。
(D)基于DEGs的KEGG通路富集分析。
(E)基于DEGs的GO功能富集分析。
(F)TCGA隊列中PCD相關基因的致癌位點。
(G)TCGA隊列中PCD相關基因的CNV值。
圖2. TNBC患者程序性細胞死亡基因的變異landscape
3、TNBC患者預后基因signature的構建
(A)通過機器學習方法選擇12個模型基因。
(B)signature的交叉驗證。
(C)CDI與不同TNBC分子亞型之間關系的小提琴圖。
(D)CDI與生存狀況、T、N、臨床分期關系的小提琴圖。
(E)12種模式基因與臨床特征間關系熱圖。
(F)TCGA隊列中兩個CDI組之間top10富集生物學功能的Ridge plot展示。
(G)TCGA隊列、GSE58812隊列和METABRIC隊列之間生物功能富集的Venn圖。
(H)PCD相關基因與異生物質代謝的相關網絡(紅色為上調基因，綠色為下調基因，線的粗細和色深顯示了相關性的強弱)
圖3. TNBC患者預后基因signature的構建
4、基因特征預測模型的內部訓練和外部驗證
(A) TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653隊列中根據生存狀態和時間調整后的CDI分布。
(B) TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653隊列中基于CDI的主成分分析(PCA)圖。
(C、D) TCGA、GSE58812、METABRIC、GSE21653和KM-plotter隊列中低CDI組和高CDI組患者的總生存期、無病生存期和無復發生存期。
圖4.基因特征預測模型的內部訓練和外部驗證
5、程序性細胞死亡相關模型基因的無監督聚類
(A)根據程序性細胞死亡模型基因譜，將TNBC患者分為兩個分子簇（k=2）。
(B)經驗累積分布函數圖，顯示每個k值(2~10)的共識分布。
(C)屬于兩種不同分子簇的TNBC患者預后的Kaplan-Meier分析。
(D)沖積圖顯示TNBC患者分子簇、生存狀態和CDI組之間的相互關系。
圖5.程序性細胞死亡相關模型基因的無監督聚類
6、nomogram生存模型的建立與評估
(A) TCGA隊列中臨床病理特征和CDI的單因素分析。
(B) TCGA隊列中臨床病理特征和CDI的多因素分析。
(C)建立nomogram來預測TNBC患者的預后。
(D)顯示TCGA隊列中2年、3年和5年總生存概率的校準圖。
(E) nomogram預測2、3、5年總生存率的決策曲線分析(DCA)。
(F)基于nomogram評分對兩個TNBC組進行Kaplan-Meier分析。
(G) TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653隊列中nomogram ROC分析。
圖6. nomogram生存模型的建立與評估
7、基于程序性細胞死亡特征的腫瘤微環境解析
(A) TNBC患者免疫調節因子與CDI值之間的相關性柱狀圖。
(B)顯示TCGA、GSE58812、METABRIC和GSE21653隊列中M2/M1巨噬細胞比率與CDI值之間關系的箱線圖和相關圖。
(C)9例TNBC患者所有細胞亞型的t-SNE圖可視化。
(D) CDI分布的t-SNE圖可視化。
(E)每個TNBC患者細胞比例的條形圖。
(F)不同細胞類型CDI值的小提琴圖。
(G)模型基因在不同細胞亞型中的平均表達量和百分比的氣泡圖。
圖7. 基于程序性細胞死亡特征的腫瘤微環境解析
8、signature在預測藥物敏感性中的作用
(A)藥物敏感性、CDI和模型基因之間關系氣泡圖。
(B)高CDI組和低CDI組藥物IC50比較箱線圖，以及TCGA隊列中IC50與CDI值的相關性。
(C)乳腺癌模型基因與經典治療靶點的相關性。紅線代表正相關，藍線代表負相關。
(D)高CDI組和低CDI組TIDE評分比較的箱線圖，以及TNBC患者TIDE評分與CDI值的相關性。
圖8.signature在預測藥物敏感性中的作用
以上就是這篇高分文章的全部內容，這項研究首次全面分析了12種不同的PCD模式，在TCGA隊列中構建了一個包含12個PCD相關基因(ATP6V0D1、CDKN1A、PTPN2、MUL1、SERPINE1、LAMP3、RRP8、PINK1、PRKAA2、VDAC1、BCL2A1和MT1G)的signature，發現它可以預測TNBC患者的總體和無病生存期，并在四個外部隊列(GSE58812、METABRIC、GSE21653和KM-plotter)中進一步驗證了signature的預測能力。作者還構建了包含臨床特征和CDI的nomogram，確定了CDI是否與免疫調節劑、腫瘤微環境和藥物敏感性相關。
總之，這項研究提出的PCD相關基因標記是一種實用的預測術后TNBC患者預后的指標，對臨床預后的評估具有顯著意義。對于腫瘤患者，PCD相關基因的重要性不言而喻，結合公共數據或者自測數據與公共數據聯合分析各種癌型中PCD概況，絕對具有挖掘價值!生信人已經為大家準備好了相關思路，趁熱乎，感興趣的小伙伴抓緊咨詢吧！
PCD個性化思路
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