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嗨，大家早上好！小編今天要給大家介紹的是一個在癌癥在具有雙重作用的角色——TGF-β。在腫瘤發展的早期，TGF-β扮演的角色是一位抗癌“軍師”，它也會像“墻頭草”一樣隨著腫瘤的發展而發生“叛變”，進而為癌細胞“出謀劃策”，躲避腫瘤微環境中免疫系統的攻擊，因而成為免疫治療新寵。
TGF-β個性化純生信思路挖掘
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小編把TGF-β與近年來很火的鐵死亡（Ferroptosis）對比了下發文數量，發現21年以來文章量是鐵死亡的兩倍還多，話不多說，進入正題。
轉化生長因子β（TGF-β）長期以來一直被認為是密切參與早期胚胎發育和器官發生、免疫監督、組織修復和成人穩態。TGF-β在癌癥中的作用是復雜的，有時甚至是矛盾的，根據癌癥的階段表現出抑制或促進的雙重作用。TGF-β這種雙重作用背后的機制仍不清楚。除了全身作用外，TGF-β還調節腫瘤微環境中炎癥/免疫細胞和癌癥相關成纖維細胞的浸潤，從而導致腫瘤細胞的直接變化。在病理條件下，過表達的TGF-β導致上皮-間充質轉化（EMT）、細胞外基質（ECM）沉積、癌癥相關的成纖維細胞（CAF）形成，從而導致纖維性疾病和癌癥。鑒于TGF-β及其下游分子在癌癥進展中的關鍵作用，靶向TGF-β信號通路的治療可能是一種很有前途的策略。
TGF-β是什么？
轉化生長因子β（TGF-β）是TGF-β家族的原型，由TGF-β、活化素、抑制素、繆勒氏管抑制質和骨形成蛋白、生長和分化因子和其他因子組成。TGF-β作為一種多功能的多肽細胞因子，在早期胚胎發育和成人穩態中起著關鍵作用。TGF-β主要作為一種潛在的復合物分泌和儲存在細胞外基質（ECM）中，而只有激活的TGF-β與TGF-β受體復合物結合，才能行使生物學功能。因此，TGF-β的激活對其操作至關重要。近年來，科學家發現過表達的TGF-β會導致過多的代謝紊亂和功能障礙，并促進上皮-間充質轉化（EMT）和ECM的過度沉積，從而導致免疫功能障礙、衰竭和癌癥。在細胞質基質中，TGF-β可以被不同細胞類型、組織和疾病環境中的幾種蛋白酶、整合素和其他TGF-β結合蛋白激活。
TGF-β信號通路
TGF-β信號通路即通過活化的TGF-β傳導的低親和力異聚受體復合物刺激不同的下游信號通路（SMAD通路和非SMAD通路）來調節依賴性轉錄（圖1）。
癌癥中的TGF-β
TGF-β信號傳導在癌癥進展中具有關鍵作用：大多數癌細胞可以使上皮細胞抗增殖反應失活，并通過TGF-β表達增加和自分泌TGF-β信號傳導影響基因表達，釋放免疫抑制性細胞因子和上皮可塑性。因此，TGF-β能夠使癌細胞侵襲和擴散，并具有干細胞特性和治療抗性。腫瘤微環境（TME）中的癌細胞，基質成纖維細胞和其他細胞釋放的TGF-β通過塑造腫瘤的結構并抑制免疫細胞的抗腫瘤活性進一步促進了癌癥的進展，從而產生了一種免疫抑制環境，可以阻止或減弱抗癌免疫療法的功效。因此，TGF-β信號轉導的抑制被認為是增強當前和即將到來的免疫療法的功效的先決條件和主要途徑，包括在包含對TGF-β無反應的癌細胞的腫瘤中。
TGF-β在腫瘤發生的早期階段通過抑制增殖和誘導凋亡作為腫瘤抑制因子，在這種情況下，癌前細胞變成播散性癌細胞，可以自我施加一種緩慢循環狀態，并長期潛伏。腫瘤細胞通過在TGF-β信號級聯中積累突變來逃避TGF-β的抗腫瘤監測。雖然TGF-β功能突變成分的缺失不利于腫瘤的起始，但它促進了癌前細胞向更過度惡性的表型的轉變。
研究表明，TGF-β是作為腫瘤抑制因子還是腫瘤啟動子取決于腫瘤微環境。在胰腺導管癌（PDAC）早期，TGF-β通過ID1促進細胞凋亡，通過G1阻滯調節細胞周期進程，抑制上皮細胞的生長。然而，在PDAC的晚期，基因失活的TGF-β信號具有一個強大的生長啟動子缺陷，能促進所有晚期胰腺患者的逃避和轉移。在大約40%的癌癥中可以觀察到影響TGF-β通路成員的遺傳改變。編碼TGF-β信號成分的基因突變在胃腸道惡性腫瘤中尤為常見。60%的胰腺癌患者發生SMAD突變。在PDAC患者中，KRAS突變和SMAD突變的增加導致了早期腫瘤的發生和轉移。此外，TGF-β參與調節結直腸癌轉移、腫瘤間質、微環境和免疫系統抵抗。促進乳腺癌細胞的遷移和增殖。除了乳腺癌，TGF-β在其他癌癥包括骨癌和胃癌的轉移中也至關重要。同時，TGF-β通過誘導膠質瘤細胞的增殖、侵襲、EMT和遷移，抑制免疫載體細胞，在膠質瘤的進展中發揮重要作用。
TGF-β作為TME的主要調節因子
癌細胞可以成為TGF-β的豐富來源，從而對TME的其他細胞產生抑制作用，同時受益于這種細胞因子提供的惡性特性，例如增加的侵襲和轉移潛能。在腫瘤發展的早期，免疫系統發揮監視作用。免疫監視介導的具有顯性新抗原的細胞清除消除了腫瘤的抗原庫。伴隨地，TGF-β1表達和激活的增加（被視為腫瘤發生的初始事件）是由有害物質引起的，并且從腫瘤發生的最早階段就將免疫細胞以及前腫瘤細胞暴露于上皮細胞衍生的TGF-β。在腫瘤發展過程中的某個關鍵時刻，癌細胞勝過免疫監視，從而使腫瘤發展為成熟的惡性腫瘤。一旦建立，腫瘤包括免疫細胞類型的混合物，包括單核細胞，巨噬細胞，DC，粒細胞，T細胞，B細胞，NK細胞及其各種亞型，具有相當大的腫瘤內和腫瘤間異質性。先天性和適應性免疫細胞相互之間以及與腫瘤和TME相互作用。幾種類型的先天性和適應性免疫細胞對癌細胞，基質細胞和免疫細胞自身釋放的TGF-β產生反應，從而產生免疫抑制性TME（圖2）。
TGF-β誘導促腫瘤發生表型
TGF-β對免疫系統發育的影響在TME中主要表現在其免疫抑制作用。TGF-β作為單核細胞的化學引誘劑并誘導這些細胞中整合素的表達，這些細胞對IV型膠原蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白具有親和力，從而支持它們嵌入腫瘤的ECM。TGF-β進一步刺激消化周圍組織的基質金屬蛋白酶的分泌，從而促進單核細胞等免疫細胞進入腫瘤。TGF-β驅動單核細胞分化為巨噬細胞，從那一刻起，TGF-β的作用從促炎轉變為對這一骨髓亞群的免疫抑制。在TGF-β控制下，巨噬細胞和中性粒細胞被發現在TME中采用促腫瘤發生表型。
TGF-β信號轉導與腫瘤基質
ECM是癌癥進展和預后的關鍵決定因素，其表達異常與CAF中TGF-β信號傳導的激活相關。基質成纖維細胞是TME中TGF-β的主要來源，TGF-β誘導TGFB1表達，因此，癌細胞釋放的TGF-β1可能激活CAF中的TGF-β1表達。因此，CAF擴增了自分泌TGF-β的表達和激活，在概念上類似于癌細胞群中自分泌TGF-β的信號傳導。基質成纖維細胞中的TGF-β信號轉導會誘導其生理和行為發生變化，從而有助于確定其在癌癥進展中的作用。此外，TGF-β在內皮細胞上的活性，可以促進或抑制血管生成。癌癥相關的成纖維細胞和內皮細胞對TGF-β的反應如圖3所示。
靶向TGF-β的藥物開發策略
從TGF-β在癌細胞和TME的不同細胞類型中的作用顯而易見，通過TGF-β信號轉導的抑制直接作用于癌癥、免疫細胞和基質細胞而減弱癌癥進展。目前靶向TGF-β的藥物開發策略有以下幾種：（1）配體水平：ASOs直接靜脈注射或植入免疫細胞防止TGF-β合成；（2）阻止TGF-β配體與受體結合的配體陷阱和中和抗體；（3）基于疫苗的開發策略；（4）SMIs抑制受體激酶活性并阻止信號轉導；（5）細胞內肽適配體（和拮抗劑）。
雖然TGF-β級聯通常被激活以參與病理過程，但TGF-β的生理功能不能被忽視。其次，TGF-β通過調節廣泛的信號級聯來促進癌癥，這增加了治療的多樣性和復雜性。因此，為每種疾病探索精確的下游TGF-β激活因子是必要的。
TGF-β免疫治療的臨床應用
腫瘤內TGF-β信號轉導的增加也顯示出自身對免疫療法反應的實質性障礙，其程度為僅一小部分患者對抗PD-1/PD-L1，抗CTLA4或CAR T細胞療法有反應，而這些患者顯示低TGF-β信號轉導特征。臨床前研究得到早期臨床觀察的支持，顯示當抑制TGF-β信號傳導并因此減弱其免疫抑制活性時，免疫療法的療效增強。另外，臨床研究表明，TGF-β信號轉導的抑制增強了某些抗癌治療的功效，而與癌細胞對TGF-β的反應無關。當評估新的免疫療法時，TME中的TGF-β信號傳導將再次顯示出自身作為阻礙治療反應和延長生存時間的信號。
結論
通過直接影響TME中的癌細胞，免疫細胞和其他細胞類型，TGF-β信號傳導在癌癥進展中起關鍵作用。癌細胞中的自分泌和旁分泌TGF-β信號可指導基因表達的變化，從而抑制上皮表型并促進侵襲和擴散，并促進干細胞特性，抗癌性和免疫抑制性細胞因子的釋放。癌細胞、基質成纖維細胞和TME中其他細胞類型釋放的TGF-β也可通過ECM蛋白表達來塑造TME的體系結構，并抑制免疫細胞的細胞毒活性，從而使TME成為一種免疫耐受的環境，從而阻止或減弱了TME的功效。
TGF-β信號通路的失調與腫瘤的發生和消融有顯著的關系，確切機制比較復雜，主要涉及TGF-β作為癌前細胞中的腫瘤抑制因子和癌細胞中的腫瘤啟動子，通過調節EMT、ECM積累、免疫侵襲和CAF激活。病理條件下TGF-β的過表達直接促進了組織病變。此外，TGF-β信號級聯組突變積累也與消融和腫瘤發生密切相關。
目前大多數癌癥患者死于化療或放療后的轉移，其中TME中的免疫抑制性TGF-β可能是其影響因素之一。。此外，新的免疫治療方法將受益于針對抑制TGF-β信號傳導以增強對抗PD-1–PD-L1治療的反應性。與化學療法或靶向癌基因的藥物相比，免疫療法（包括抑制TGF-β）通常不會改善RECIST評估的短期終點，但是，其反應更具持久性，但可能會大大延遲和不可預測，部分是由于生產性抗腫瘤細胞毒性反應所需的一系列免疫事件。未來仍需要對不同癌癥進行大量研究，以評估惡性腫瘤和TME細胞的腫瘤結構、遺傳和表型異質性及其TGF-β反應性在多大程度上確定多種免疫療法是否需要或不與TGF-β結合使用。只有這樣，我們才能朝著對治療反應性和抗TGF-β免疫療法作用的可靠個性化預測發展。
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