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高分期刊總是代表了科學前沿動態(tài)，前不久Cancer Discovery刊登的一種泛素化調(diào)控腫瘤綜合應(yīng)激反應(yīng)和生存的級聯(lián)反應(yīng)的文章引起了不小的轟動，受到了多方關(guān)注，又一次把泛素化拉入大眾眼簾。
今天小編話不多說，干貨分享，給大家介紹一下泛素化的相關(guān)內(nèi)容。
一、泛素化
蛋白質(zhì)泛素化是一種動態(tài)的、多方面的翻譯后修飾，涉及多個細胞過程。泛素是一種76個氨基酸的蛋白，具有7個賴氨酸殘基（K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63），這些殘基都可以泛素化形成獨特的多聚泛素鏈。不同的多聚泛素鏈介導(dǎo)不同的信號通路來決定底物蛋白的命運。
泛素化是一個多步驟的過程，包括泛素被E1酶激活，泛素與E2酶結(jié)合，泛素通過E3酶連接到底物蛋白。首先，E1利用ATP提供的能量在泛素C端賴氨酸(Lys)殘基上的羧基基團與自身的半胱氨酸(Cys)殘基上的巰基基團間形成高能硫酯鍵，從而活化泛素分子。然后，激活的泛素通過硫酯鍵再被接合到E2的Cys殘基上。最終，激活的泛素或者通過E2直接連到蛋白底物上，或是在E3作用下通過泛素的羧基末端與靶蛋白Lys殘基的e-氨基之間形成氨基異肽鍵而將泛素轉(zhuǎn)移到靶蛋白上。如果靶蛋白結(jié)合單個泛素分子，則稱為單泛素化；如果靶蛋白的多個Lys殘基同時被單個泛素分子標記稱為多泛素化；而靶蛋白的單個Lys殘基被多個泛素分子標記則稱為多聚泛素化。泛素化可以導(dǎo)致底物的蛋白酶體降解或底物的招募到多蛋白復(fù)合物，這取決于多聚泛素鏈連接的拓撲結(jié)構(gòu)。
二、泛素化修飾與細胞周期調(diào)控
對所有真核細胞而言，將蛋白質(zhì)標記上泛素對正確的細胞分裂至關(guān)重要。SCF(skp1–cullin1–F-box)與APC/C(anaphase-promoting complex/cyclosome)E3連接酶對細胞周期調(diào)控最重要，它們具有相似的結(jié)構(gòu)，都含有cullin(SCF)或cullin(APC/C)相關(guān)腳手架作為RING結(jié)構(gòu)域結(jié)合E2以及底物從而催化泛素化反應(yīng)。SCF，APC/CE3連接酶和細胞形成了一種雙向調(diào)控關(guān)系：E3s調(diào)控細胞周期，但是與此同時，細胞周期調(diào)控泛素化。而近年來的研究又進一步發(fā)現(xiàn)非典型泛素化修飾，新的底物與E3s以及不同的細胞周期相關(guān)E3s的相互調(diào)控在細胞周期調(diào)控中具有不容忽視的作用。
三、泛素化修飾與DNA損傷修復(fù)
面對各種損傷因子的頻繁刺激(外部如紫外輻射與化學致癌劑；內(nèi)部如活性氧)，基因組不可避免會出現(xiàn)損傷，因此及時的DNA損傷修復(fù)對保持基因組完整性是必需的。DNA修復(fù)通路主要包括：核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)、錯配修復(fù)、同源重組以及非同源末端連接修復(fù)。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)相當一部分DNA修復(fù)蛋白存在著極為動態(tài)的泛素化修飾，并與上述DNA修復(fù)通路功能狀態(tài)緊密相關(guān)，尤其引人注意的是DNA修復(fù)蛋白的單泛素化修飾存在與否對同源重組途徑及跨損傷修復(fù)途徑產(chǎn)生的巨大影響。
例如，F(xiàn)ANCD2(范可尼貧血互補群D2)在處于各種DNA損傷條件下時可特異性地在第561位賴氨酸上被單泛素化修飾。單泛素化修飾的FANCD2被募集到染色體相關(guān)核灶處，并與BRCA1和BRCA2以及其他DNA修復(fù)蛋白相互作用。將FANCD2上第561位賴氨酸突變?yōu)榫彼峥善茐腇ANCD2的單泛素化修飾，從而破壞FANCD2與其他一系列DNA修復(fù)蛋白的相互作用進而導(dǎo)致DNA修復(fù)失敗。
四、泛素化與細胞自噬、細胞代謝
在哺乳動物細胞中，ULK1和PI3K-III激酶復(fù)合物是負責自噬啟動和自噬小體形成的兩種主要蛋白。泛素連接酶TRAF6介導(dǎo)K63連接泛素鏈的形成，在誘導(dǎo)自噬中起重要作用。TRAF6促進ULK1的K63泛素化，從而增強ULK1的穩(wěn)定性和功能。TRAF6還可以催化Beclin-1 K63的泛素化。Beclin-1泛素化發(fā)生在BH3結(jié)構(gòu)域，從而阻斷Beclin-1與Bcl-2相互作用，從而促進自噬反應(yīng)。研究顯示，由UBE3C和TRABID調(diào)控的VPS34 K29/K48鏈泛素化調(diào)控自噬、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和肝臟代謝。
五、泛素化修飾與細胞凋亡
越來越多的研究發(fā)現(xiàn)對凋亡蛋白的泛素化修飾在細胞死亡信號通路中起著不容忽視的巨大作用。凋亡抑制因子IAP可影響半胱天冬酶與SMAC的穩(wěn)定性。通過對凋亡不同途徑不同底物的泛素化修飾，IAP不僅可抑制線粒體途徑的凋亡通路，還可抑制外源性途徑凋亡通路。有研究表明，E3連接酶MDM2可泛素化p53，從而促進其降解；小鼠單獨敲除MDM2具有胚胎致死性，但同時敲除p53則可避免此效應(yīng)。這種現(xiàn)象提示p53為MDM2的主要靶蛋白，而且當MDM2被敲除后p53水平會得到明顯提高。另外，p53敲除小鼠與p53及MDM2雙敲小鼠容易患相同類型腫瘤，并具有十分類似的生存曲線，進一步證明了MDM2-p53之間的調(diào)控關(guān)系及其對細胞生存與腫瘤形成的巨大影響。
六、泛素化與腫瘤
腫瘤抑制和腫瘤促進途徑都是由泛素化調(diào)控的。這在通常有幾種底物的泛素連接酶中尤其明顯。根據(jù)底物的性質(zhì)，一個泛素連接酶可以同時作為致癌基因和腫瘤抑制因子。泛素連接酶可以通過多種方式影響腫瘤發(fā)生，因為它們能夠改變其底物的命運和功能（圖3）。
泛素化對癌癥中蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)。泛素連接酶調(diào)節(jié)癌基因或腫瘤抑制因子的穩(wěn)定性——以泛素化為標記的蛋白質(zhì)被運輸?shù)降鞍酌阁w或溶酶體進行降解。
致癌基因和腫瘤抑制因子的活性可以通過泛素化來改變。一個很好的例子是致癌的GTPase K-Ras，即使在沒有受體刺激的情況下，它也能被單泛素化激活。泛素化也可能增強與PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）的結(jié)合，從而激活PI3K-AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這一機制有助于Ras G12V突變體的致瘤活性，該突變體存在于結(jié)直腸腫瘤、肺癌（主要是非小細胞肺癌）和胰腺癌中。
癌癥中的去泛素化酶變異。泛素連接酶的作用被去泛素化酶去除，它們的活性通常對特定的底物蛋白和/或特定形式的泛素修飾具有非常選擇性的。一些去泛素化酶，如A20、CYLD和BAP1，是腫瘤抑制因子，其編碼基因在許多人類惡性腫瘤中發(fā)生突變。
不同的去泛素化亦可以調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生。BAP1可以去泛素化PTEN，降低SLC7A11啟動子上的H2AUb，從而抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。OTUD1可以消除SMAD7中的K48連接的泛素鏈。USP43-NuRD復(fù)合物催化H2BK120去泛素化，抑制下游EGFR。USP7可以通過去泛素化來穩(wěn)定EZH2和FOXA1，促進腫瘤生長，并且USP7上調(diào)腫瘤微環(huán)境中PD-L1的表達。SUMOylated-OTUB2去泛素化YAP/TAZ，以一種Hippo非依賴的方式增強腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。DUB3可以通過去泛素化來穩(wěn)定Snail1，并抑制β-TrCP1和fbxl14介導(dǎo)的泛素化降解（圖4）。
七、泛素化與免疫
典型的NF-κB通路的改變與多種人類免疫學疾病有關(guān)。例如，I-κB激酶復(fù)合物（IKK）和NEMO的調(diào)節(jié)亞基的改變，它們被泛素化并結(jié)合泛素鏈，嚴重影響免疫反應(yīng)和多種表皮組織。最近的研究報道（PMID: 36800290），E3泛素連接酶RNF138作為炎癥反應(yīng)的早期應(yīng)答分子，通過K48多聚泛素化修飾并降解SWI/SNF復(fù)合體的核心組分SMARCC1來抑制天然免疫應(yīng)答晚期炎癥因子產(chǎn)生，進而有效抑制免疫炎癥反應(yīng)。
八、泛素化和神經(jīng)退行性變
不同退行性疾病中蛋白質(zhì)聚集體的組分與定位都不相同，但它們都對抗泛素抗體有免疫活性，越來越多的研究證明，泛素依賴的蛋白酶體降解系統(tǒng)(UPS)的異常與蛋白質(zhì)聚集體的形成緊密相關(guān)從而參與神經(jīng)退行性病變（圖5）。
1.泛素化修飾與帕金森
路易氏小體(Lewy bodies)，主要由a-突觸核蛋白組成的蛋白質(zhì)聚集體，是帕金森氏病的診斷特征，大多數(shù)的路易氏小體中的a-突觸核蛋白都處于單泛素化或雙泛素化修飾的狀態(tài)下。在培養(yǎng)的多巴胺能細胞中，泛素化似乎能增加蛋白質(zhì)聚集程度與a-突觸核蛋白的神經(jīng)毒性。但泛素化的效果具有位點特異性，不同賴氨酸位點的泛素化可以顯著增強或者抑制原纖維的形成。
2.泛素化修飾與阿爾茨海默病
神經(jīng)元胞外的b-淀粉樣蛋白斑和胞內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是阿爾茨海默氏病的病理特征之一，而二者正是由高度磷酸化與泛素化的tau蛋白組成的蛋白質(zhì)聚集體。從阿爾茨海默氏病患者的腦組織標本與tau蛋白病變的小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，UPS效率的降低以及受到抑制的自噬-溶酶體通路與tau在突觸末端的異常累積明顯正相關(guān)。
小結(jié)
小編對泛素化的介紹暫時到這了，既然它最近這么有趣，與之相關(guān)的調(diào)控又重要，小編已經(jīng)為大家準備了泛素化熱點相關(guān)的個性化課題設(shè)計，大家能關(guān)注到，最近生信熱點是做一個少一個了，感興趣的掃碼先看~
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