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前兩天小編看到一篇關于浙大31歲教授成為杰青的消息，小小心靈頗受震驚。后來一看履歷，這位大哥本科就讀于南京大學，博士畢業(yè)于北京大學，而且在2019年獲得首屆達摩院青橙獎，那小編也就不覺得奇怪了。要想成才，除了自身天賦和后天努力，良好的平臺也是極為重要的，我們很少看到一些不知名的院校畢業(yè)生很快成為大佬的例子。而生物醫(yī)學這塊，平臺的作用是更突出的，因為各種動物實驗以及現(xiàn)在的高端測序技術都需要燒錢的。
鑒于擁有高平臺的小伙伴的人數(shù)畢竟是很少的，很多人還是像小編這樣只是在一個相對一般的平臺上摸爬滾打，因此本期小編就來解讀一下如何利用大佬的研究來發(fā)表自己的文章。前方高能，快去洗把臉保持清醒再來看這篇推文！！！！
在開始講解主要內(nèi)容之前小編先來普及一些基礎知識，這樣會方便后面理解。
在日常科研中我們經(jīng)常會遇到以CD開頭的基因，今天下面講的倆個主角也是CD分子，那么CD分子究竟是什么呢？CD分子的正式命名起源于1982年在巴黎舉辦的第一屆人類白細胞分化抗原專題討論會（HLDA）。研究者應用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法，將來自不同實驗識別的同一種分化抗原的單克隆抗體歸為一類分化群CD（cluster of differentiation）。
CD分子又稱為白細胞分化抗原，它主要應用于免疫抗原辨識的細胞標記，利用它辨識及鑒定細胞類型。常見的CD分子可分為白細胞分化抗原和細胞黏附分子。白細胞分化抗原是白細胞分化成熟為不同譜系及不同分化狀態(tài)下，出現(xiàn)或消失的細胞表面標記。細胞黏附分子是指由細胞產(chǎn)生、介導細胞與細胞間或細胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的分子；而且黏附分子多是糖蛋白，分布于細胞表面。
人類的CD分子已從CD1命名至CD371，大致可劃分為T細胞、B細胞、髓樣細胞、NK細胞、血小板、黏附分子、內(nèi)皮細胞、細胞因子受體、非譜系、碳水化合物、DC、干細胞/祖細胞、基質(zhì)細胞和紅細胞等14組。
下面小編就先以近幾年的一個明星分子（CD96）為主線進行展開介紹如何利用大佬的研究結(jié)果發(fā)表自己的文章：
1.家有小女初長成
CD96是一種細胞表面受體，最開始在病毒感染中發(fā)現(xiàn)其有重要作用，而在腫瘤中報道其具有免疫檢查點的作用是2007年發(fā)表在PNAS（IF:11.2）的這篇文章：CD96 is a leukemic stem cell-specific marker in human acute myeloid leukemia，這篇研究發(fā)現(xiàn)其可以作為急性髓系白血病的標志，和白血病細胞干性特征密切相關。
圖1：
最初的這篇報道并沒有引起大家對CD96的重視，因為那時研究者對免疫檢查點分子的功能了解的并不清楚，直到7年之后，一篇發(fā)表在nature immunology（IF:25.6）的文章：The receptors CD96 and CD226 oppose each other in the regulation of natural killer cell functions，使大家開始認識到這個分子的重要性。
圖2：
這項研究發(fā)現(xiàn)CD96,CD226和TIGIT屬于一個新興的受體家族，可與nectin和nectin樣蛋白相互作用。CD226可激活自然殺傷細胞(NK)介導的細胞毒性，而TIGIT則可平衡CD226。相比之下，CD96與CD226和TIGIT共享配體CD155，其作用尚需進一步研究。作者還發(fā)現(xiàn)CD96與CD226競爭CD155的結(jié)合，并通過直接抑制來限制NK細胞的功能。因此，CD96特異性敲除的小鼠對細菌產(chǎn)物脂多糖(LPS)表現(xiàn)出高炎癥反應，并對癌變和實驗性肺轉(zhuǎn)移具有抗性。這項研究首次描述了CD96負調(diào)控NK細胞對細胞因子反應的能力并表明阻斷CD96可能在NK細胞重要的病理中有應用。
2. 回眸一笑百媚生
在發(fā)現(xiàn)CD96在腫瘤免疫功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用后，后續(xù)每年都有相關的研究報道去完善這個分子的功能，但都沒有較大進展，直到2019年發(fā)表在hepatology(IF:17.4)的這篇文章：Human CD96 Correlates to Natural Killer Cell Exhaustion and Predicts the Prognosis of Human Hepatocellular Carcinoma，再次將這位明星分子送到大家眼前。
圖3：
這項研究采用了55份新鮮人肝癌(HCC)樣本、236份石蠟包埋的HCC樣本和20份正常人肝臟樣本，揭示其中CD96、TIGIT和CD226的表達。在HCC的瘤內(nèi)組織中，CD96+NK細胞的累積百分率、絕對計數(shù)和平均熒光強度(MFI)均顯著增加，打破了三種受體（CD96,CD226,TIGHT）之間的平衡。人CD96+NK細胞表現(xiàn)為功能衰竭，干擾素-γ（IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產(chǎn)生受損，白介素10(IL-10)和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)基因的高表達，T-bet、IL-15、穿孔素和顆粒酶b基因表達降低。并且阻斷CD96-CD155相互作用特異性地增加了NK細胞對HepG2細胞的裂解。此外，HCC患者腫瘤內(nèi)CD96或CD155高水平表達與病情惡化、無病生存(DFS)和總生存時間縮短密切相關，腫瘤內(nèi)CD96+ NK細胞累積百分比較高的患者DFS也較短。最后通過阻斷CD96-CD155相互作用或TGF-β1可通過逆轉(zhuǎn)NK細胞衰竭，恢復NK細胞對腫瘤的免疫功能，提示CD96可能在抗肝癌中發(fā)揮治療作用。
同年，又有一篇發(fā)表在Cancer Immunol Res（IF:11.15）的CD96文章：CD96 Is an Immune Checkpoint That Regulates CD8+ T-cell Antitumor Function，揭示CD96還可以影響CD8 T細胞的抗腫瘤能力。
圖4：
這項研究表明CD96在腫瘤浸潤CD8+細胞中高表達，而且在老鼠和人類腫瘤均可作為一種內(nèi)在的抑制性受體,封閉CD96可作為單一療法或結(jié)合其它免疫檢查點抑制劑如TIGIT會增強機體抗腫瘤免疫反應。聯(lián)合先前的研究報道CD96對NK細胞也有抑制作用，這項研究為CD96拮抗劑能同時靶向多種免疫細胞，并且可以作為臨床新型癌癥免疫治療靶點的策略提供了理論基礎。
3.賢淑美名眾人隨
好了，對CD96的研究進行到這，該鋪墊的都鋪墊好了，其主要功能機制也被揭示出來了。但是就像不同腫瘤之間具有很強的異質(zhì)性，具體腫瘤的研究得具體考慮。而且以上報道也就僅限于白血病，肝癌，肺癌中，那CD96在其它腫瘤中的作用呢？于是，嗅覺好的生信玩家開始暗中追隨這個熱點了。
其中2020年發(fā)表在Sci Rep（IF:4.37）的一篇文章就用公共數(shù)據(jù)研究了CD96在膠質(zhì)瘤中對腫瘤免疫細胞浸潤能力的影響，有興趣的小伙伴可以去看看原文，再一般不過的生信套路了，就能發(fā)表一篇SCI。鑒于這篇文章沒有多大的解讀意義，小編這里就不過多去說這篇文章了。
圖5：
緊接著，2021年在Front Oncol（IF:6.24）上就發(fā)表了一篇對CD96的泛癌分析：CD96 Correlates With Immune Infiltration and Impacts Patient Prognosis: A Pan-Cancer Analysis。Front Oncol在今年已經(jīng)官宣不接受純生信文章了，然而還能接收這篇文章，正說明這篇文章深受編輯喜愛。更加令人難以置信的是這篇文章從投稿到接收，僅用了38天！
圖6：
說到這里，有人會覺得那CD96的泛癌分析都有了，那還有繼續(xù)挖掘這個基因的價值嗎？小編的回答當然是有的，就好比你吃了海鮮自助餐，各式各樣海鮮都品嘗過了，那你就再不想小龍蝦了嗎？那小龍蝦有各種做法，而且每個地方的小龍蝦味道還不同，你還是會想吃各種不同風味的小龍蝦。同樣，做生信分析最重要的不是新穎性，而是你的分析能否發(fā)現(xiàn)一個新現(xiàn)象或者新的結(jié)果。
不過要是有小伙伴非要覺得CD96已經(jīng)過時了，那問題也不大，小編下來就帶大家認識一個全新的分子：CD96失散多年的的兄弟CD93。
4.小荷才露尖尖角
在中國做腫瘤免疫治療研究，可以不知道本杰明，但是不能不知道陳列平。陳列平實驗室率先克隆了PD-L1基因，并發(fā)現(xiàn)了其免疫抑制功能，證明了PD-1/PD-L1通路在腫瘤免疫逃逸中的作用，并首先提出通過單克隆抗體阻斷PD-1和PD-L1相互作用可以提高免疫系統(tǒng)消除腫瘤的能力。相傳2018年，陳列平也是被列為諾貝爾醫(yī)學獎候選人，只是后來不知道什么原因就只給了其它三個人，有此成就已經(jīng)是國人的驕傲了。就這樣一位大佬在今年又發(fā)現(xiàn)了一個影響腫瘤免疫治療的重要靶點：CD93。
圖7：
血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族是腫瘤血管生成中最有效的信號通路之一，VEGF抑制劑被認為可以抑制腫瘤血管生成。為了確定可能與VEGF抑制劑誘導的血管正常化有關的新靶點，陳列平團隊從最近發(fā)布的四個對血管因子通路研究的基因表達數(shù)據(jù)集中分析了體內(nèi)VEGF抑制劑治療下腫瘤的基因表達譜，選擇了被VEGF抑制劑下調(diào)并在已知未處理的腫瘤內(nèi)皮細胞中上調(diào)的候選基因CD93，并在血管形成實驗證實了CD93在內(nèi)皮細胞中的促血管生成作用。
圖8：
VEGF信號和腫瘤PD-L1的表達密切相關，因此緊接著作者就研究了CD93和PD-L1的關系。在給小鼠注釋CD93抗體后，結(jié)果顯示小鼠的腫瘤細胞、上皮細胞和淋巴細胞的PD-L1的表達均會上調(diào)，這也奠定了CD93和PD-L1進行聯(lián)合治療的理論基礎。
圖9：
最后在動物試驗中作者發(fā)現(xiàn)單純使用CD93抗體就能延緩腫瘤的生長，在聯(lián)合PD-L1抗體治療可以更顯著的抑制腫瘤的生長。而且相比于只使用ICB進行治療的小鼠，聯(lián)合治療的小鼠腫瘤中浸潤更高比例的免疫細胞，尤其是T細胞的比例顯著增加。
圖10：
文章講到這就完了，小編覺得這只是CD93研究取得的階段性成果，后期陳列平團隊肯定還會研究CD93在腫瘤中的功能機制，以及進一步投入到臨床運用中。
那么基于上面對CD96的研究軌跡分析，CD93的功能機制今年才被正式報道，已經(jīng)是相當新了。小編不用多說，在接下來一段時間會迎來研究的熱潮，那么大家就可以快人一步，先從生信上對這個CD93搞點事情。
5.小結(jié)
想必自己會挖掘數(shù)據(jù)的小伙伴讀到這里就已經(jīng)按捺不住自己想躍躍欲試了，但小編這里還要提醒大家，如今純生信分析已經(jīng)很難再發(fā)高分文章了，如果想比較有把握的做一篇不錯的研究文章，需要從一開始就設計實驗部分的內(nèi)容。而且簡單的IHC或者qPCR驗證也不太能為如今的生信為主的文章增色多少，應該考慮做一些簡單的動物實驗。當然，如果只是想水一篇SCI，那CD93這類的分子可以很好的滿足大家的需要，因為就像CD96那樣，CD93的重要性一點也不比它差。此外，如果想快速做出比較理想的結(jié)果，最好是研究CD93對腫瘤細胞基本功能（增殖，凋亡，遷徙）的影響，這樣的研究發(fā)現(xiàn)比較容易被證實。最后，希望有想法或有臨床樣本而不知道如何做的小伙伴請聯(lián)系生信人，我們有最專業(yè)的生信服務團隊，能為您提供最好的生信分析支持。
