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Cell綜述：五國科學家探討新冠病毒起源為武漢正名
統領美國18家情報機關的國家情報總監辦公室8月26日公布一份報告顯示，屬下的情報機關都認為新冠病毒源頭有兩個可能性：與受感染的動物接觸，或是實驗室事故造成。報告概要公布后，美國總統拜登透過聲明，再次批評中國在新冠病毒溯源調查不合作。他在聲明指出，中國有許多關于這次疫情的重要資料，“但從一開始，中國政府官員就不斷阻撓國際調查人員和全球衛生人員取得這些資料”。中國駐美大使館也就這份溯源報告發出聲明，批評報告由美國情報部門主導杜撰，“毫無科學性和可信度可言”。“新冠病毒溯源是科學問題，應該也只能由科學家而不是情報專家研究。” [1]
8月19日，20余名世界主流科學家在國際頂級期刊Cell（IF=41.582）上聯合發表關于新冠病毒起源的權威報道The Origins of SARS-CoV-2: A Critical Review，包括澳大利亞悉尼大學瑪麗·巴希爾傳染病和生物安全研究所的愛德華·霍爾姆斯、美國猶他大學人類遺傳系的斯蒂芬·戈德斯坦、加拿大薩斯喀徹溫大學疫苗和傳染病組織的安杰拉·拉斯穆森、英國格拉斯哥大學病毒研究中心的戴維·羅伯遜等，系統性地梳理了可以幫助人們鑒定新冠病毒起源的所有科學證據。據該文報道，對于新冠病毒起源目前科學家們沒有發現任何指向中國武漢病毒研究所的科學依據。
一、動物起源論的科學證據
在2019年12月份，我國武漢報道出新型SARS樣的冠狀病毒，隨后該病毒被命名為SARS-CoV-2 或 COVID-19。關于其起源有兩個爭論：實驗室泄露論和動物起源論。關于新冠病毒的起源人們從未停止過探討，包括研究微生物的中國、美國著名實驗室。一直以來，冠狀病毒被認為是一種高風險的流行性病毒。在歷史記錄中，SARS-CoV-2是感染人類的第9種冠狀病毒，也是過去20年內確認的第7種冠狀病毒。先前所有的感染人類的冠狀病毒都具有動物起源，大多數的人類病毒亦是如此。SARS-CoV-2的出現表現出動物傳染病的一些特征。2002年12月份發生在我國廣東省佛山市的SARS-CoV事件，隨后在2003年廣州市也出現報道，SARS-CoV-2的出現與SARS-CoV具有很大的相似性。SARS-CoV的出現都與野生動物市場有關聯，像貍等一些動物對病毒是易感的。2003年的動物貿易商在沒有被診斷為SARS感染的情況下，被檢測出高水平的SARS冠狀病毒IgG抗體。隨后的血清學調查發現，在蝙蝠洞附近居住的云南省居民中，SARS相關冠狀病毒抗體的陽性率約為3%，表明這些農村地區的居民已經暴露在病毒活動的范圍內。與SARS-CoV和SARS-CoV-2病毒最接近的病毒是在云南省蝙蝠中發現的病毒。對于SARS-CoV和SARS-CoV-2，云南與第一例人類病例的報道地點有相當大的地理差距，想要確定病毒出現、傳播的具體途徑是十分困難的。
根據流行病學資料，武漢市華南（海鮮）市場是SARS-CoV-2感染的早期和主要中心。在最早記錄的3例COVID-19病例中，有2例與這個銷售野生動物的市場直接相關，在2019年12月報告的所有病例中，這一比例為28%。總體而言，2019年12月，我國約55%的新冠病例暴露于華南或武漢的其他市場。2020年1月，這些地區也是最先出現肺炎死亡人數過多的地區。值得注意的是，新冠疫情與武漢其他任何地方都沒有流行病學聯系，包括位于長江以南的武漢病毒研究所。
2019年，包括華南市場在內的武漢市場交易了數千只活的野生動物，包括果子貍和浣熊等高風險物種。在市場關閉后，在華南市場的環境樣本中檢測到SARS-CoV-2，主要是在野生動物和家畜產品交易的西部地區以及相關的排水區。雖然對動物尸體的回顧性檢測SARS-CoV-2呈陰性，但這些動物不能代表出售的活動物物種。
科學家們從病毒進化的角度將最早的SARS-CoV-2定義了兩個譜系——表示為A和B。B系在全球占主導地位，在與華南市場和那里的環境樣本有關的早期病例中觀察到，而A系包含有接觸其他市場的病例。這種病毒的系統進化模式與SARS-CoV-2的出現模式相一致，涉及與受感染動物或貿易商的一次或多次接觸。在東南亞多個地區(包括中國、泰國、柬埔寨和日本)的蝙蝠和穿山甲中發現了與SARS-CoV-2密切相關的病毒，有血清學證據表明穿山甲病毒感染超過十年。然而，SARS-CoV-2與最近的相關動物病毒之間存在著重大的進化差距，武漢病毒研究所收集的病毒RaTG13（取自云南的一種蝙蝠）與SARS-CoV-2冠狀病毒的遺傳距離約為4%，約相差1150個突變，這代表著存在的幾十年的進化差異，廣泛的病毒基因組重組也使得病毒進化過程更加復雜。總的來說，這些數據毫無疑問地表明，無論是否進行實驗室操作或實驗誘變，RaTG13都不是SARS-CoV-2的祖先。
迄今尚未發現SARS-CoV-2的蝙蝠宿主或中間動物宿主，這大概是因為尚未對正確的動物物種或種群進行采樣，或者病毒可能處于低流行率的狀態，最初的跨物種傳播事件也很可能未被發現。事實上，許多知名的人類病原體，包括埃博拉病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰質炎病毒以及冠狀病毒HCoV-HKU1和HCoV-NL63的動物起源尚未確定，而用了十年多的時間才發現與SARS-CoV有95%相似度的蝙蝠病毒。
二、SARS-CoV-2會不會從實驗室逃逸或泄露出來?
在人類歷史上有實驗室事件導致病毒感染和短暫傳播的先例，包括SARS-CoV。然而，除了馬爾堡病毒外所有存在記錄的實驗室泄漏的都是易于識別的病毒。1977年的H1N1流感大流行很可能源于一次大規模疫苗挑戰試驗，是唯一有記錄的由研究活動引起的人類流行病或大流行病的例子。沒有任何一種流行病是由一種新病毒的逃逸引起的，也沒有數據表明，在COVID-19大流行之前，該病毒或任何其他實驗室正在研究SARS-CoV-2，或任何與之足夠接近的病毒。無細胞培養的病毒基因組測序是武漢病毒研究所的常規操作，由于病毒在RNA提取過程中失活，因此風險可以忽略不計。在對病毒樣本進行排序后，沒有記錄到實驗室逃逸的病例。
已知的實驗室暴發可追溯到指示病例的工作場所和家庭接觸者以及原始實驗室。盡管在COVID-19大流行期間對早期病例進行了廣泛的接觸者追蹤，但尚未報告與武漢病毒研究所任何實驗室工作人員有關的病例。在任何實驗室逃逸情況下，SARS-CoV-2都必須在大流行之前存在于實驗室，但沒有證據支持這一概念，也沒有確定可以作為前兆的序列
假設病毒真的是從某個實驗室逃逸出來的，一個可能的場景是在小鼠等實驗室動物連續感染的過程中而意外泄露病毒。然而，早期SARS-CoV-2分離物無法感染野生型小鼠，SARS-CoV-2在常用實驗室動物中的低致病性和與嚙齒動物適應相關的基因組標記的缺失都表明，實驗室工作人員在病毒致病過程或功能學實驗過程中想要獲得病毒是不可能的。
三、來自SARS-CoV-2基因組結構和持續進化的證據
對于SARS-CoV-2通過基因工程、細胞培養或動物模型促進其在人類中傳播的說法，人們給予了相當大的關注。然而，自出現以來，SARS-CoV-2經歷了多次突變，提高了病毒的適應性。第一個明顯的適應性突變是刺突蛋白中的D614G替換，發生在大流行早期。刺突蛋白受體結合域的重復突變，包括N501Y、K417N/T、L452R和E484K/Q，增強了病毒的感染性，這駁斥了SARS-CoV-2刺突蛋白在出現時就優化了與人類ACE2結合的說法。此外，一些穿山甲衍生冠狀病毒的受體結合域在氨基酸水平上與SARS-CoV-2幾乎相同，與人類ACE2的結合甚至比SARS-CoV-2更強烈，表明人類有進一步適應的能力。SARS-CoV-2也是值得注意的是“多面手”病毒，能夠有效的在水貂、老虎、貓、大猩猩、狗等多種哺乳動物物種中傳播。綜上所述，這些發現表明，SARS-CoV-2的出現或早期傳播不需要特定的人類“前期”適應，病毒已經高度適應人類宿主或以某種方式優化了與人類ACE2的結合這一說法是無效且沒有科學依據的。
SARS-CoV-2刺突蛋白furin裂解位點的成因一直是人們反復猜測的問題。雖然在SARS-CoV-2的已知近親中沒有furin切割位點，但這可能是因為該病毒的譜系取樣不足。Furin切割位點在其他冠狀病毒刺突蛋白中很常見，包括一些貓冠狀病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒、大多數的小鼠肝炎病毒毒株，以及流行的人類β冠狀病毒，如HCoV-OC43和HCoV-HKU1。在蝙蝠冠狀病毒HKU9-1的刺突基因中發現了一個核苷酸序列，而SARS-CoV-2和HKU9-1都包含該序列上游的短回文序列，表明了自然重組的序列斷點。因此，簡單的進化機制可以很容易地解釋SARS-CoV-2中furin切割位點的進化模式。目前沒有證據表明在武漢病毒研究所之前的研究涉及人工在furin切割位點插入冠狀病毒。
結論
對SARS-CoV-2起源最簡單的解釋是人畜共患事件。追蹤SARS-CoV-2在武漢市場的接觸者，與2003年SARS-CoV在廣東市場的早期傳播有驚人的相似之處，在疫情早期感染的人居住在動物市場附近或在動物市場工作。目前沒有證據表明SARS-CoV-2來自實驗室。人們懷疑SARS-CoV-2可能來自實驗室，這是因為它首次在一個擁有研究冠狀病毒的主要病毒學實驗室的城市被發現。盡管SARS-CoV-2的動物宿主尚未確定，有大量科學證據支持這是一種人畜共患病起源。雖然不能完全排除實驗室事故的可能性，而且幾乎不可能制造出來，但相對于動物起源理論來說，實驗室泄露或逃逸理論成立的可能性是極低的。
武漢病毒研究所報告的RaTG13是迄今已知的與新冠病毒基因序列最相似的冠狀病毒，一些陰謀論者聲稱RaTG13可能是新冠病毒的源頭。文章表示，武漢病毒研究所從未培養RaTG13冠狀病毒，僅以短測序片段組裝出RaTG13的核苷酸序列。如果考慮基因重組等因素，另外3種蝙蝠冠狀病毒RmYN02、RpYN06和PrC31可能與新冠病毒有更近的共同祖先，而這3種病毒都不是由武漢病毒研究所收集的，并且疫情暴發后才完成對它們的測序[3]。
希望能通過全世界范圍內的合作和流行病學調查，以此來全面研究病毒的科學起源。
參考資料：
1. 新冠病毒：美國公布溯源報告概要，情報機構到底說了什么 - BBC News 中文
2.The Origins of SARS-CoV-2: A Critical Review - ScienceDirect
