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創新性文章：藥代動力學如何與生物信息相結合？
哈嘍，大家好，小編今天給大家來點不一樣的文章分享，看看藥代動力學是如何與生物信息相結合的。
緣分開始于小編在調研文獻時發現的一篇熱乎的，上個月15號剛剛發表在CANCER GENE THERAPY雜志上的文章，題目是Identification of a novel prognostic ADME-related signature associated with tumor immunity for aiding therapy in head and neck squamous cell carcinoma（IF: 5.854）。一看到題目，小編就立馬下載了這篇文章，并閱讀了它的內容，讀完之后，小編內心OS，就是它了！
ADME
在給大家分享這篇文章的內容之前，先簡單介紹一下ADME的含義。ADME是藥物“吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和外排（Excretion）”的簡稱。藥物在進入機體后會經過以上四個過程。此外，藥物的這四個屬性決定了它在體內的濃度、組織分布和代謝途徑，對于研究者分析預測藥物的生物利用度和生物活性具有重要的參考價值。
ADME
個性化分析思路
二維碼
下面請大家和小編一起看看這篇文章是怎么進行研究設計的吧~
研究背景
頭頸癌是全球第六大常見惡性腫瘤。目前，該病每年奪去35萬人的生命，而且發病率還在增加。頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)占頭頸部癌癥的大多數。
腫瘤、淋巴結和轉移分類系統是鑒別HNSCC患者預后的主要方法。但是，該系統存在缺陷，比如同一階段患者預后差異較大，無法反映免疫狀態和預測免疫治療效果。因此，迫切需要開發新的預后生物標志物，以識別HNSCC亞群，用于免疫治療。
pharmaADME聯盟維護了一個調節藥物吸收、分布、代謝和排泄(ADME)的基因簇的共識列表，其中包括298個ADME基因(32個核心基因和266個擴展基因)，編碼第1和第2期藥物代謝酶、轉運蛋白和修飾劑。
遺傳多態性和ADME基因的異常表達有助于癌癥的個體易感性、進展和化療耐藥。
研究內容與結果
1、預后相關ADME基因識別及ADME gene signature (ADMEGS)的建立
共使用298個ADME基因進行單因素Cox回歸分析，鑒定出21個候選ADME預后基因，其差異表達基因及其相互關系見圖1A、B。在訓練集中進行多變量Cox和LASSO回歸分析后，最終選擇三個與預后相關的ADMEGSs構建預后風險特征(視為ADMEGS)，如圖1C所示。根據ADMEGS的中位數，作者將訓練集和測試集中的HNSCC病例分為ADMEGSlow和ADMEGShigh兩組。
圖1. 利用3個影響HNSCC預后的ADME基因建立ADMEGS
2、ADMEGS的驗證
通過分析訓練和測試集的總生存期（OS）評估ADMEGS的預后能力。在訓練集中，ADMEGSlow組的臨床結果明顯優于ADMEGShigh組（圖2A）。ROC曲線分析表明，ADMEGS預測能力優于其他臨床因素和任何屬于ADMEGS的單基因（圖2B）。在測試集中，Kaplan-Meier曲線顯示ADMEGS將病例分為預后不同的亞組（圖2C）。同樣，ROC曲線顯示ADMEGS也比其他臨床特征有更好的預測能力（圖2D）。作者使用GSE65858作為獨立的外部驗證數據集進一步驗證ADMEGS的預后性能，結果與訓練集和測試集一致（圖2E、F）。
在收集到的驗證數據集中，對這三個基因的表達進行驗證（圖S3A-C），并再次驗證ADMEGS（圖S3D）。ADMEGSlow組和ADMEGShigh組中所選基因的表達模式表明，ALDH1B1和PON2的高表達可被視為高ADMEGS患者的危險因素，ABCB1的高表達是一個保護因子（圖S4）。
圖2. ADMEGS的預后表現
圖S3. ADMEGS的驗證
圖S4. ADMEGS中基因表達模式
3、ADMEGS與臨床特征相關
接著，作者分析了ADMEGS與臨床特征之間的關系。結果顯示，III + IV期、T3 + 4期和N+期HNSCC患者ADMEGS分別高于I + II期、T1 + 2期和N0期患者（圖3B-D）。腫瘤分級（圖3A）、M分期（圖3E）、HPV感染（圖3F）三組間ADMEGS無顯著性差異。
圖3. ADMEGS在HNSCC患者中的臨床評價
4、功能富集分析
作者為了探索ADMEGS在HNSCC中的潛在功能，在TCGA數據集的ADMEGSlow和ADMEGShigh子組中進行了GSEA，探索了兩組的前20個富集通路。發現ADMEGShigh組基因合成和修復以及糖代謝相關途徑豐富（圖4A、B）。ADMEGSlow組脂肪酸代謝和免疫相關途徑豐富（圖4C、D）。另外，ADMEGShigh組B細胞受體和T細胞受體信號通路被抑制（圖4E、F）。
圖4. TCGA數據集ADMEGSlow和ADMEGShigh組的功能富集分析
5、ADMEGS與腫瘤免疫的關系
接下來，作者在TCGA HNSCC數據集中研究了腫瘤免疫。使用ESTIMATE算法評估HNSCC病例的免疫評分。在TCGA數據集中，高ADMEGS的HNSCC患者的免疫評分低于低ADMEGS的患者（圖5A），ADMEGS與免疫評分呈負相關（圖5B）。此外，使用GEO數據集獲得了一致的結果（圖5C、D）。
此外，作者使用CIBERSORT算法探索了在TCGA（圖5E和S6A）和GEO（圖5E和S6B）數據集中ADMEGSlow和ADMEGShigh兩組腫瘤免疫浸潤細胞的差異。與ADMEGShigh組中B細胞和T細胞信號衰減一致，ADMEGSlow組中未活化B細胞、CD8+ T細胞、活化CD4+記憶T細胞和濾泡輔助T細胞的比例高于ADMEGShigh組，而TCGA數據集中靜息CD4+記憶T細胞的結果相反（圖6A）。隨后，作者在TCGA數據集中研究了ADMEGS基因與B細胞和T細胞的5個亞群之間的關系（圖6B、D）。根據ADMEGS基因的表達譜，未活化B細胞的衰減與ABCB1水平的降低有關，CD8 + T細胞的減少與ABCB1表達的減少相關。
圖5. ADMEGS對腫瘤免疫評分及免疫浸潤細胞的估計
圖S6. ADMEGSlow和ADMEGShigh兩組腫瘤免疫浸潤細胞的差異
圖6. TCGA數據集中三個ADMEGS基因與T細胞和B細胞亞群的相關性
6、探討ADMEGS在臨床治療中的意義
為了探討ADMEGS在HNSCC臨床治療中的意義，作者分析了化療的益處以及PD1和PDL1的表達水平。結果顯示，在TCGA數據集中，低ADMEGS的HNSCC患者中PD1和PDL1的表達水平升高（圖7A、B），而在GEO數據集中，PD1和PDL1的表達水平一致（圖7C、D）。此外，ADMEGShigh組接受化療的患者預后較好，而ADMEGSlow組接受化療的患者預后無明顯改善（圖S7A、B）。這些結果提示ADMEGS可作為HNSCC臨床治療的指南。
圖7. ADMEGS估計免疫治療靶點
圖S7. ADMEGShigh和ADMEGSlow組接受化療的患者預后
以上就是這篇文章的全部內容啦，作者構建了一個包含三個ADMEGS的新基因標記，可能有助于預測HNSCC患者的預后和評估腫瘤免疫。此外，ADMEGS可能有助于制定治療策略。受到這篇文章的啟發，小編認為，對于腫瘤患者，ADME基因的重要性不言而喻，結合公共數據或者自測數據與公共數據聯合分析各種癌型中ADME概況，絕對具有挖掘價值!生信人已經為大家準備好了相關思路，趁熱乎，感興趣的小伙伴抓緊咨詢吧！
ADME個性化思路
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