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今天跟大家分享的是最近發表在Molecular Oncology上的一篇文章，影響因子6.369。

Sex disparity in acute myeloid leukaemia with FLT3 internal tandem duplication mutations: implications for prognosis

具有 FLT3 內部串聯重復突變的急性髓性白血病的性別差異：對預后的影響

小仙女 doi:10.1002/1878-0261.13035 Molecular Oncology（IF=6.369）2021/7/12

首先讓我們通過摘要了解下這篇文章的主要內容，急性髓系白血病（AML）的發病率、分子表現和預后受性別的影響，但對性別相關的分子和表型差異的研究卻很少。雖然發病率增加通常與男性表型相關，但女性AML中預后不良的FLT3內部串聯重復（FLT3-ITD）突變和NPM1與DNMT3A共突變的比例過高。在本研究中作者通過比較四個隊列：Beat AML、LAML-TCGA和兩個獨立的HOVON/SAKK隊列共1755例AML患者的臨床數據、突變譜、基因表達和體外藥物敏感性，研究了性別與FLT3-ITD突變狀態之間的關系，并發現了普遍存在的性別相關分子差異。讓我們一起來看一看作者具體做了哪些研究吧~

一.方法

1.1患者樣本選擇

作者分析了四個獨立的患者隊列：Beat AML、LAML-TCGA、HOVON 1 和 HOVON 2。應用Beat AML 和 LAML-TCGA 隊列進行體細胞突變分析。Beat AML隊列還進行了差異表達基因（DEG）分析和體外藥物反應譜的探索。Beat AML隊列由519個個體的571個急性髓性白血病 (AML)樣本組成，用于體細胞突變分析的樣本數為498個個體的498個樣本。對于 DGE 和藥物反應，作者分別分析了 360 個個體的 390 個樣本和 322 個個體的 359 個樣本，僅包括樣本 ID 與外顯子組測序數據集重疊的樣本。結果分析部分包括存在生存數據的303個人。HOVON 1 和 HOVON 2 隊列（非APL）包括新診斷的 15-80 歲 AML 患者。樣本僅限于具有已知 FLT3-ITD 狀態的未經治療的非 APL AML 患者。這包括按照HO04、HO04a、HO29、HO42、HO43和HO102方案治療的患者。HO102中的患者稱為HOVON2，其余患者稱為HOVON1。LAML-TCGA隊列包括200 名新發 AML 患者，包括 92 名女性和 108 名男性，年齡從 18 歲到 88 歲不等。主要應用該隊列進行生存分析。表 1 中描述了關于性別和 FLT3 突變狀態的隊列組成。

1.2統計

使用非參數 Wilcoxon 秩和檢驗/Mann-Whitney 檢驗比較連續變量。使用Fisher 精確檢驗比較分類數據。在 DGE 分析前，根據CPM 矩陣進行對數轉換：CPM (log2+0.1)。通過 Kaplan-Meier 生存曲線進行生存分析，并使用對數秩檢驗比較差異。對于連續變量，通過單變量 Cox 模型和多變量logistic回歸模型評估對結果的影響。

結果展示

2.1比較基因組結構

作者首先比較了Beat AML 隊列中體細胞變異的性別相關分布。發現體細胞突變的數量在性別之間沒有顯著差異，FLT3-ITD突變亞組間無性別差異。作者識別了28個高度反復突變的基因，其中 23 個基因是常染色體基因，5 個基因是 X 連鎖的，包括 BCOR、BCORL1、PHF6、STAG2 和 ZRSR2。FLT3和 DNMT3A突變的頻率在女性中較高。然而，其他七個基因顯著不同。 NPM1 在女性中比例過高，而 RUNX1、ZRSR2、SRSF2、U2AF1、ASXL1 和 EZH2 在男性中比例過高（圖 1）。作者進一步探索了頻繁 FLT3-ITD 共突變基因 DNMT3A 和 NPM1 的突變分布。發現這三個基因中至少有一個發生突變的女性明顯多于男性。FLT3-ITD和NPM1突變的組合，沒有DNMT3A突變以及FLT3-ITD, NPM1 和DNMT3A突變的組合都顯著與性別相關。

2.2基因表達分析

基于 FLT3-ITD 和共突變的性別相關模式，作者進一步評估了FLT3-ITD 突變組中基因表達的性別差異。分析了 Beat AML 隊列中的 380 個樣本，包括 163 個女性和 217 個男性樣本，其中 51 個女性和 47 個男性是 FLT3-ITD 陽性樣本。共識別到了39個差異表達基因（圖2），減去在 FLT3-ITD 陰性組中也差異表達的基因，確定了16個差異表達基因。其中12個基因在FLT3-ITD 陽性的女性中顯著高表達，4個基因在FLT3-ITD 陽性的男性中顯著高表達。不分性別比較FLT3-ITD 陽性和 FLT3-ITD 陰性樣本，發現 GLI2、CCL1、JPH1、MDGA1、RASGRF1、AE000661.37、HOXB-AS3、IRX5 和RP11-713C5.1 在 FLT3-ITD 陽性 AML 中顯著上調，而GPR126 顯著下調。接下來作者進一步探索了這些基因與疾病的關系，通過單變量分析，在39 個差異表達基因中確定了 5 個基因與生存顯著相關：NETO1、TMSB4Y、TTTY10、HMGA2 和 FAT1。其中NETO1 的高表達與不良預后顯著相關。

2.3藥物敏感性和耐藥性測試

在這一部分作者評估了Beat AML隊列中藥物敏感性的變化。作者在至少100個樣本中對113個化合物進行了測試，從311個個體中獲得了348個樣本。將96/113種化合物按照作用機制進行了注釋，并分為39 個組。通過比較 39組中女性和男性個體的藥物敏感性，發現 RTK-RET 抑制劑與女性更高的敏感性之間顯著相關。在比較 FLT3-ITD 陽性病例時，六個抑制劑家族存在顯著差異。比較女性和男性 FLT3-ITD 陰性樣本，只有 MEK 抑制劑有顯著差異，并且在女性樣本中更有效。重要的是，作者確定了 14 種在女性 FLT3-ITD 陽性樣本中表現出顯著較低的效力的抑制劑，其中靶向酪氨酸激酶受體和已知受 FLT3-ITD 信號傳導影響的下游靶標的抑制劑過多（圖 3）。為了評估基因表達的變化是否與藥物敏感性的變化相關，作者進一步檢查了差異表達基因和 FLT3-ITD 陽性樣本中具有性別差異效力的化合物的成對關系。發現對NVP-ADW742的敏感性與女性FLT3-ITD陽性AML中7/13 的基因表達增加相關。相反，GLI2表達增加與對女性FLT3-ITD陽性AML中效力較低的4/14藥物的敏感性降低相關。

2.4 生存

在最后一部分，作者研究了性別與FLT3-ITD 突變狀態的預后強度之間的關系，在組合隊列以及單獨隊列中都進行了研究。在組合隊列中發現FLT3-ITD 突變狀態與顯著較低的生存期相關（圖 4）。當按照性別區分時，FLT3-ITD僅在女性中與預后顯著相關。在獨立隊列分析中發現FLT3-ITD 僅在 HOVON1 隊列中的女性患者中與不良預后顯著相關，并且在 HOVON2、Beat AML 和 LAML-TCGA 隊列中觀察到相同的趨勢。研究表明FLT3-ITD 的預后強度與年齡有關。因此，作者使用60歲的閾值對人群進行二分進行生存分析，發現 FLT3-ITD 突變僅與年輕人群的總生存率低顯著相關。然而，當按性別分開分析時，發現僅在女性中年輕人群與總體生存率低之間存在關聯。

好啦~這篇文章的內容就這么多啦~總之，本研究的結果表明，FLT3-ITD 突變狀態可以以性別調整的方式作為臨床工具進行優化。在 AML 的臨床前和臨床實驗設計和生物標志物分析中應考慮性別這個特異性的因素。