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人工智能：免疫治療研究新利器
AI不僅在世界杯上難倒了梅西，包括機器學習以及深度學習在內的人工智能（AI）逐漸開始在醫學研究領域大展拳腳。在大數據時代，人工智能對于醫療決策、精準醫療有著與生俱來的優勢，各種影像組學研究、基于大數據的算法，頂刊發表的醫學AI研究層出不齊。于此同時，隨著多學科之間合作交流，人工智能的門檻也在逐漸降低，許多醫學研究者以及掌握更多醫療數據的臨床醫生也逐漸參與到醫療AI的研究中。而在患者間療效差異極大的免疫治療便自然而然成了醫療AI研究者的聚焦點，那么AI在免疫治療療效預測上的表現如何，目前主要的研究思路與方法有哪些呢？
AI可以利用多種醫療數據進行學習預測，包括但不限于臨床信息、基因表達信息、CT、MRI、病理圖像等等，這里小編主要介紹基于分子表達信息以及圖片的AI學習。對于免疫治療療效的預測，又有直接預測免疫治療療效以及通過預測免疫治療標志物來間接預測免疫治療療效。
一、利用人工智能直接預測免疫治療療效
影像組學
醫療AI常用的醫療影像數據包括CT、PET/CT以及MRI。基于人工智能的影像組學也被認為是一種生物標志物，最早被提出并最常用于非小細胞肺癌(NSCLC)。2019年發表于Annals of Oncology雜志（IF = 51.769）上的一篇研究便是使用上千例肺癌患者CT影像來預測免疫治療療效，準確率在80%以上。
使用人工智能進行預測肺癌免疫治療療效
PET/CT相較于普通CT還能表現出腫瘤的代謝狀態，更受到影像組學研究者的青睞，同樣是在Annals of Oncology這本雜志上，今年1月份還發表了一篇基于PET/CT的深度學習研究，預測黑色素瘤患者的免疫治療療效以及長程預后，同樣取得了不錯的效果。
基于MRI圖像的免疫治療療效預測研究相對較少，小編認為這是膠質瘤等使用MRI進行評估的癌癥對免疫治療的使用相對較少的原因。下面這篇發表于Frontiers in Oncology上的研究僅僅使用了22例MRI頭頸部腫瘤的數據，AUC在0.86。小編認為，如果能夠擴大樣本量，在2021年這項研究是可以沖擊10分以上雜志的。
曾是王謝堂前燕，飛入尋常百姓家。隨著醫學科研工作者代碼能力的提升以及影像組學流程成熟，很多臨床醫生都開始利用已有的影像數據進行研究。相較于高成本的細胞、動物實驗，影像組學研究顯然更適合臨床醫生。臨床醫生也可以與人工智能方面研究人員合作，開展相關研究。
但也正是由于影像組學的成熟，即便是與免疫治療這樣的熱點結合在一起也需要很好的點子以及足夠的樣本才有望發表高分文章。目前灌水影像組學的文章也是越來越多，很有可能是會發展成下一個“純生信”。
組織病理圖像
不同于影像組學，病理組學可以說是方興未艾，高分文章不斷，國內研究也緊跟國際步伐在如火如荼進行著。相較于CT等影像資料，病理圖像包含了更多人肉眼無法識別但是可以被深度學習捕捉到的細節信息。目前病理組學（計算病理學）多使用最低成本的H&E染色圖像進行學習及預測。在免疫治療方面，病理組學有著不俗的表現。
2021年發表于Clinical Cancer Research (IF = 13.801)上的一篇研究使用121名患者的病理圖像對免疫治療療效進行了預測，AUC在0.8以上。
使用人工智能標記腫瘤
計算病理方面的研究對于算法以及硬件的要求更高，因為病理圖像大小約在200Mb到2Gb，遠超一般深度學習所使用的圖像，同時也需要掃描儀來進行圖片掃描，得到數字化的病理圖像，相較于影像組學更為費時費力。
通過預測相關指標間接預測免疫治療療效
PD-L1、TMB、MSI等指標與免疫治療療效關系密切，通過預測這幾個指標的狀態同樣可以起到預測免疫治療療效的效果。同時，如果人工智能真的可以準確預測這些指標將節省許多人力物力成本，而且將減少人工誤差，節約組織消耗。
2021年發表于Journal for Immunotherapy of Cancer (IF = 12.469) 的一項研究使用多中心的697例PET/CT數據，以PD-L1狀態作為標簽，進行深度學習模型訓練，并在一個前瞻性隊列中進行了模型驗證，可以說工作做的十分充足。
MSI狀態對于結直腸癌等癌癥的免疫治療具有關鍵的指導作用，但MSI狀態的檢測費用昂貴且對于組織大小有要求。在計算病理學，對于MSI的預測一直備受關注，包括Lancet Oncology (IF = 54.433)，Nature Medicine (IF = 87.241)，Gastroenterology (IF = 33.883)在內的多家頂刊都曾發表過相關研究，使用H&E染色病理圖像預測MSI狀態準確性也可以達到90%以上，有望將來獨立作為免疫治療預測指標。
二、間接預測
除了預測已有指標，使用人工智能挖掘基因組、蛋白組等高通量數據也可以發現新的免疫治療標志物，這可能具有更加深遠的意義。發表于Cell Reports (IF = 9.995)的一項研究利用機器學習對泛癌基因表達數據（TCGA）進行了挖掘，開發了一種稱為免疫表型評分的評分方案，并在兩個獨立的驗證隊列中進行驗證，成功預測了免疫治療療效。
基于泛癌基因組的免疫表型評分
機器學習還可以利用高通量數據對患者進行分型，這也是目前生信研究的熱點。發表于JECCR（IF = 12.658）的一項研究使用29個免疫基因signature進行無監督聚類對三陰性乳腺癌進行分型，并發現這種分型方式對于免疫治療具有指導意義。類似這種的分型方式還有很多，對于個體差異極大的三陰性乳腺癌極為需要更進一步的分型方法來指導治療，同時對于代碼能力要求并不高，許多生信研究者目前都以此為研究方向。
基于基因signature的三陰性乳腺癌分類
展望：希望與困境
小編認為人工智能有望處理越來越多的醫療數據，輔助醫療決策，達到真正的個體化醫療，這是人類醫生無法做到的。不僅基于單一種類數據，人工智能還可以結合多模態數據進行預測，如結合影像、病理、基因表達信息來進行共同預測，這需要提供更加全方位的信息，對算法要求也更高。而醫生難以從如此龐大的數據中找到關鍵信息，對患者下一步治療做出最準確地決策。
但人工智能也有其劣勢。首先，深度學習，尤其是基于圖像的深度學習的過擬合效應很明顯，也就是說在訓練集中表現效果可能不錯，但在外部驗證集中效果很差，這是因為訓練集與外部驗證集之間的差異非常大。因此，研究者往往會對模型進行外部驗證，大型研究還會使用多中心多個外部驗證集進行驗證；此外，深度學習雖然在很多任務上的表現優于機器學習，但是其可解釋性更差，這也是其投入臨床使用的重大難點之一，也是許多人工智能專家研究的重點。
AI在免疫治療療效預測等醫療難題上都有著巨大潛力。臨床醫生掌握大量醫療數據，在人工智能研究者的幫助下可以開展醫療AI的相關研究，同時為患者帶來更好的醫療決策。
參考文獻：
Predicting response to cancer immunotherapy using noninvasive radiomic biomarkers；
FDG-PET to predict long-term outcome from anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma；
Multiparametric MRI for early identification of therapeutic response in recurrent glioblastoma treated with immune checkpoint inhibitors；
Using Machine Learning Algorithms to Predict Immunotherapy Response in Patients with Advanced Melanoma；
Deep learning model for the prediction of microsatellite instability in colorectal cancer: a diagnostic study；
Deep learning can predict microsatellite instability directly from histology in gastrointestinal cancer；
Clinical-Grade Detection of Microsatellite Instability in Colorectal Tumors by Deep Learning；
Pan-cancer Immunogenomic Analyses Reveal Genotype-Immunophenotype Relationships and Predictors of Response to Checkpoint Blockade；
Classification of triple-negative breast cancers based on Immunogenomic profiling；
