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今天給大家分享一篇2021年發表于《Annual Review of Immunology》（IF: 28.527）上的綜述The Antisocial Network: Cross Talk Between Cell Death Programs in Host Defense。這篇綜述主要對細胞凋亡、壞死性凋亡和細胞焦亡這三種形式的程序性細胞死亡的信號通路以及它們之間的聯系進行了介紹。我們重點來看一下這篇綜述中對壞死性凋亡的介紹。
背景介紹
程序性細胞死亡 (PCD) 是多種生理環境中必不可少的生物過程，包括胚胎發育、組織穩態的維持和宿主對病原體的免疫防御。與損傷后未編程的細胞破裂和裂解相反，PCD 由不同的分子信號通路控制，其參與機體中不需要的細胞或因感染或轉化而受損的細胞的去除。壞死性凋亡是一種受調節的壞死形式，它是一種防止細胞凋亡受阻而被激活的細胞自我破壞的過程，被認為在某些退行性或炎性疾病期間在殺死病原體感染的細胞和/或受損細胞中起作用。壞死性凋亡可以通過多種先天免疫信號傳導途徑誘導，包括通過刺激RIG-I樣受體，TLR和死亡受體引發的途徑。研究發現，不同形式PCD具有不同的分子機制和死亡方式，各種形式的PCD之間又存在著相互作用和影響，例如，盡管炎癥性Caspase在誘導細胞焦亡中起主要作用，但炎癥性Caspase也可以誘導細胞凋亡，相反，細胞凋亡刺激也可引發細胞焦亡。如圖1中所示，研究人員發現細胞死亡途徑之間存在廣泛的相互影響，并且多個途徑的效應器可能同時在組織甚至單個細胞內激活，幫助協調宿主免疫。這篇綜述的主要集中在對細胞凋亡、壞死性凋亡和細胞焦亡這三種PCD形式關于PCD通路之間功能和進化發展的相互作用以及PCD 參與在病原感染背景下的免疫學效應這兩大方面的內容的概述。
壞死性凋亡信號途徑與細胞凋亡、細胞焦亡信號途徑的概述
1. 細胞凋亡（Apoptosis）
細胞凋亡主要可以分為內源性和外源性細胞凋亡。內源性凋亡是由細胞內的DNA損傷或內質網應激引起的，外源性凋亡是由位于質膜上的死亡受體(DR)家族成員的激活引起的。分別對應內源性的線粒體途徑（BCL-2途徑）和外源性的死亡受體途徑。內源性途徑由 BCL-2 蛋白家族的促凋亡成員（Bax、Bak、Bok、Bid 和 Bim 等）和抗凋亡成員（Bcl-2、Bcl-XL 和 Mcl-1）調節。與內源性細胞凋亡相反，外源性途徑通過DR家族成員的配體激活，導致caspase-8和以及caspase-3和caspase-7的激活。
2. 壞死性凋亡（Necroptosis）
壞死性凋亡是細胞死亡的一種裂解形式，不同于細胞凋亡和其他形式的程序性細胞死亡，因為它不依賴于 caspase 活性。當caspase-8的活性被藥物或病毒抑制劑阻斷時，TNFR1、TLR等受體的刺激可誘導壞死性凋亡，涉及受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1）的磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3，之后激活的RIPK3 可以介導兩個獨立的信號轉導：壞死性凋亡執行者MLKL的磷酸化和激活并在細胞膜上形成孔并激活轉錄因子，如介導炎癥基因表達的 NF-κB 和 IRF1等。這將導致細胞裂解死亡，釋放細胞相關抗原和 DAMP，例如線粒體 DNA (mtDNA)、HMGB1、白介素 (IL)-33、IL-1α 和 ATP。細胞外空間中炎性 DAMP 的存在是將免疫細胞募集到受損或感染組織的信號。此外，對Z-DNA結合蛋白1 （ZBP1）下游病毒誘導的壞死性凋亡的研究也更好地證明了壞死性凋亡是宿主免疫的一個重要組成部分。ZBP1 包含多個 RHIM 域，通過這些域它可以招募和激活RIPK1和RIPK3，并且該信號通路與多種病毒相關。此外，壞死性凋亡過程中除了DAMP釋放外，RIPK1/RIPK3激活的其他功能也可以驅動這些細胞的免疫刺激效應。在RIPK3下游激活的轉錄程序可能主要負責驅動壞死性凋亡在從感染到致癌轉化和自身免疫等疾病環境中的免疫原性作用，此外，遺傳學研究已經確定了 RIPK1/3 信號傳導的幾種 MLKL 的獨立作用，包括中樞神經系統 (CNS) 內的抗病毒反應和腎缺血再灌注損傷期間的致病反應等。
3. 細胞焦亡（Pyroptosis）
細胞焦亡也是裂解性細胞死亡的一種形式，發生在炎癥小體的多蛋白信號復合體組裝和激活之后，炎癥小體分為經典或非經典亞型，同時炎癥小體激活后會誘導caspase-1的激活。經典的細胞焦亡和非經典的細胞焦亡都會導致 DAMP 釋放，但只有通過 caspase-1 激活的經典炎癥小體才會產生活性 IL-1β 和 IL-18。因此，細胞焦亡類似于壞死性凋亡，因為這兩種形式的PCD都會導致快速滲透和潛在免疫刺激性 DAMP 的釋放，并與細胞因子信號的釋放相結合，但兩者之間又存在差異。
壞死性凋亡與其他兩種PCD之間的相互作用
前面介紹了上述三種PCD的經典通路，接下來我們來了解一下壞死性凋亡和其他兩種形式PCD之間的相互作用關系。
1. 壞死性凋亡-細胞凋亡
壞死性凋亡和通路通過 caspase-8 的活性緊密相連。caspase-8 是外源性細胞凋亡的典型激活劑，但它也通過RIPK1和可能的RIPK3的裂解抑制壞死性凋亡信號傳導。例如，雖然加入 caspase-8 抑制劑 zVAD-fmk 通過依賴 RIPK3 的 MLKL 磷酸化可以促進壞死性凋亡的信號傳導，但反過來也是如此。再如，流感病毒會激活ZBP1，它募集相同的壞死小體成分，并可以觸發細胞凋亡或壞死性凋亡（甚至是細胞焦亡）。
2. 壞死性凋亡-細胞焦亡
壞死性凋亡和細胞焦亡都具有相同的溶解性和潛在的炎癥形態，這一特征導致了這些途徑之間的機制交叉。NLRP3炎癥小體可引發細胞焦亡，并可在細胞離子穩態變化時被激活；然而，這種特性也允許其激活以響應由 MLKL（壞死性凋亡的終端效應器）引起的膜破壞。通過這一機制，發生壞死性凋亡的細胞可以激活細胞焦亡機制，這些細胞的死亡通常伴隨著IL-1β和IL-18的激活裂解。
3. 三種PCD之間的相互作用
上述這些形式PCD不僅在功能上存在相互作用，在進化起源上也同樣存在著相互作用。目前來說，壞死性凋亡的進化起源機制還不太清楚。與細胞凋亡不同的是，細胞凋亡以某種形式存在于所有動物中，而壞死性凋亡通路的許多組成部分在體內存在很少，即使在脊椎動物中也是如此。例如，有袋動物缺乏明顯的MLKL和RIPK3同源性，而鳥類中缺乏 RIPK3，哺乳動物缺乏 MLKL。
壞死性凋亡的免疫相關作用
免疫系統的主要目的是保護生物體免受威脅宿主健康和功能的感染因子的侵害。這是通過多種機制實現的，從先天免疫到特異性淋巴細胞受體免疫，這些受體能夠長期識別與先前感染發作相關的特定分子表位。其中PCD就是先天免疫的重要組成部分。在這里，主要介紹一下壞死性凋亡在宿主對病原體亞群（這里主要是病毒和細菌）的免疫應答方面的作用。
病毒是專性的細胞內病原體，它劫持宿主細胞的機制來復制和轉移。由于病毒感染需要維持宿主細胞的生理過程，因此通過PCD去除感染細胞是一種很有效的宿主防御策略。壞死性凋亡除了可以消除caspase功能受損的細胞外，還可以通過消除轉錄和/或翻譯輸出因病毒感染而發生改變的細胞來發揮更廣泛的作用。與細胞凋亡一樣，病毒表達RIPK抑制劑突顯了壞死性凋亡作為宿主免疫機制對感染的重要性。除此之外，壞死性凋亡信號轉導還通過對RIPK3的功能調節促進抗病毒免疫。
與病毒不同，細菌可以作為專性或兼性胞內病原體存在，也可以完全繞過胞內復制而作為胞外微生物進行復制。凋亡信號可以通過多種機制促進宿主防御細菌感染，炎癥小體激活和隨后的細胞焦亡可由多種細菌相關的 PAMP 或毒力活動觸發，使其成為細菌感染背景下的關鍵防御途徑。但目前壞死性凋亡在宿主抵御細菌感染中發揮的作用尚不清楚。
參考文獻：Snyder AG, Oberst A. The Antisocial Network: Cross Talk Between Cell Death Programs in Host Defense. Annu Rev Immunol. 2021 Apr 26;39:77-101. doi: 10.1146/annurev-immunol-112019-072301. Epub 2021 Jan 13. PMID: 33441019; PMCID: PMC8594462.
