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如今研究已經發現，腫瘤微環境(Tumor microenvironment, TME)中除癌細胞外，還包含免疫細胞、基質細胞、上皮細胞等多種非癌細胞，這些細胞也會廣泛參與腫瘤的發生、并影響癌癥的預后及免疫治療應答。此外，研究也發現腫瘤微環境中細胞之間的相互作用能夠形成獨特的生長環境，維持腫瘤生長并引起腫瘤細胞的免疫逃逸。因此小編今天給大家分享一篇今年三月發表在BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS (IF:13.994)雜志上的文章，該文章基于細胞交互網絡提出了一種新的算法iATMEcell，該算法能夠識別與感興趣的生物學結果相關的異常TME細胞。文章內容簡潔明了，邏輯清晰，是一篇十分具有參考意義的泛癌免疫預后純生信分析文章。
iATMEcell: identification of abnormal tumor microenvironment cells to predict the clinical outcomes in cancer based on cell-cell crosstalk network
iATMEcell:基于細胞互作網絡識別異常腫瘤微環境細胞來預測癌癥臨床結局
一．文章摘要
該研究首先手動收集先前研究報道的TME細胞，并獲得相應的基因特征。然后，作者基于特定的癌癥組織轉錄組數據構建了加權細胞互作網絡，其中細胞之間的權重反映了它們的生物功能相似性和共享基因特征的轉錄失調活性。最后，研究使用網絡傳播算法識別顯著失調的TME細胞。研究進一步發現iATMEcell可以識別與患者生存和免疫治療應答相關的顯著異常細胞。研究將iATMEcell應用到泛癌也發現四種異常免疫細胞在多種癌癥的預后中發揮重要作用。總之，該研究證明iATMEcell可以基于細胞交互網絡識別潛在的異常TME細胞，從而有助于理解TME細胞在癌癥中的作用。
二．文章的主要內容及結果
1. 識別BLCA中異常的TME細胞
研究首先介紹了BLCA中識別的異常TME細胞，主要流程如圖1所示。該研究開發了算法iATMEcell能夠基于組織轉錄數據的加權細胞互作網絡來識別異常的TME細胞。研究首先將iATMEcell應用到TCGA-BLCA數據集識別出5種顯著的異常TME細胞(表1)，其中包括NK細胞、CD8+效應記憶T細胞、單核細胞、γδ T細胞及M1巨噬細胞。
2. 基于異常細胞的預后模型構建
這一部分作者為了研究NK細胞在BLCA中的預后作用，基于NK細胞的特征基因進行了生存分析。作者基于先前報道獲得的195個NK細胞特征基因，進行單因素Cox和LASSO回歸分析，由此獲得23個關鍵基因(圖2A)，其中14個為預后保護因素，9個是風險因素(圖2B)。接著研究將這些基因結合LASSO回歸系數構建基于NK細胞的基因風險評分模型，并根據風險評分中位數將BLCA患者分為高風險組和低風險組，Kaplan-Meier生存曲線顯示低風險組患者的OS明顯長于高風險組(圖2C)。此外，這些基因的表達值在高低風險組之間存在顯著差異(圖2D)。接下來研究采用隨時間變化的ROC曲線來評估風險模型的預后能力(圖2E)。最后研究使用xCell方法比較NK細胞浸潤的豐度，發現高風險組樣本的NK細胞浸潤豐度明顯低于低風險組樣本(圖2F)。此外，研究通過多因素Cox回歸分析發現，在矯正年齡、性別、TMB和T分期后，風險評分是一個獨立的預后因素(表2)。
接下來研究為了探索NK細胞可能誘導的生物學功能進行了GSEA分析(圖3A)，結果發現細胞外基質(ECM)及受體相互作用等主要富集于高風險組，抗原加工和遞呈等信號通路等主要富集于低風險組(圖3B)。研究通過比較免疫檢查點基因(ICGs)在高低組之間的表達分布，也發現CD96、PDCD1、CTLA4和PDCD1LG2 4種ICGs的表達存在顯著差異。其中，CD96、PDCD1和CTLA4在低風險組的表達高于高風險組，而PDCD1LG2的表達值則相反(圖3C)。
3. IMvigor210隊列中異常細胞預后模型的驗證
這一部分研究對基于TCGA-BLCA構建的基于NK細胞的風險評分模型進行了驗證。研究納入了IMvigor210隊列，其中包括298名接受抗PD- L1治療的BLCA患者，接著研究將風險評分應用到IMvigor210隊列，并根據中位風險評分將患者分為高風險組和低風險組。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，與高風險組相比，低風險組的OS明顯更好(圖4A)。這些基因表達的熱圖在高風險組和低風險組之間存在顯著差異(圖4B)，這與TCGA-BLCA數據集的結果一致。此外，基于IMvigor210隊列風險評分的散點圖顯示，高風險組患者的風險評分高于低風險組患者(圖4C)，且與訓練集的趨勢相同，高風險組樣本的NK細胞浸潤豐度明顯低于低風險組樣本(圖4D)。研究進一步發現低風險組的應答率明顯高于高風險組(圖4E)，且對免疫治療應答良好的患者生存時間更長(圖4F)。此外，經多因素Cox回歸分析后風險評分也被認為是獨立預后因素(表3)。此外，研究也基于顯著異常的細胞構建了綜合風險評分模型，并進行了驗證，結果也發現顯著異常的細胞可能共同影響癌癥的發展。
4. 多種癌癥類型中異常TME細胞的識別
文章最后一部分對TME細胞在不同癌癥中的作用進行了研究。研究從TCGA中收集了10種被提出適合免疫治療的癌癥類型，并將iATMEcell方法分別應用于這些癌癥類型中，以識別不同癌癥類型中的異常細胞。結果研究識別出了在至少9種癌癥類型中都有的5種TME細胞(圖5A)。此外，在每種癌癥類型中，作者分別構建了共有免疫細胞的風險評分模型，并通過單因素Cox回歸分析發現5種共有細胞的風險評分模型與相應癌癥類型的患者生存相關(圖5B,C)。因此，這些共有異常免疫細胞為了解TME的機制提供了新的研究方向，并突出了靶向這些細胞的抗癌藥物的再利用潛力。
到這里這篇文章的主要內容就介紹完了，作者聚焦于免疫微環境中細胞與細胞之間的相互作用，開發出了一個能識別異常細胞的方法，并將該方法應用到多種癌癥中，從而識別出異常細胞，并基于這些細胞的特征基因構建了預后模型。小編認為文章的亮點在于構建細胞互作網絡識別異常細胞類型，后續就是我們熟悉的常規預后分析了，也就是說選好一個合適的切入點，對于生信分析至關重要，因此這篇文章的思路及方法小伙伴們可以參考學習一下。
