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咚咚咚，大家好，生信人2022年的第一個生信專題來敲門啦！他就是備受關注的癌癥相關成纖維細胞(CAF)。且22年已經有相關文章出現(見下圖)，影響因子還不低：雜志Hepatology(IF:17+)。這篇文章講述了基于實驗發(fā)現CAF可以通過分泌IL6和IL33調控MDSCs（骨髓源性抑制細胞）來達到最佳微環(huán)境以提高腫瘤干性。
不得不說有實驗支撐加上CAF熱點發(fā)文速度真是快。我們接下來的三天內會從不同的角度給大家多角度、全方位詳細介紹CAF。今天主要是講CAF背景感興趣的小伙伴不要錯過了。
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癌癥相關成纖維細胞
簡述
腫瘤組織中大量的腫瘤相關成纖維細胞（cancer associated fibroblasts, CAFs）為腫瘤的發(fā)展構建了良好的環(huán)境（占基質細胞50%以上）。CAFs在癌癥中扮演重要作用：CAFs不僅可通過分泌多種細胞因子或代謝產物抑制免疫細胞的功能，促進腫瘤發(fā)展、侵襲、轉移；CAFs 還具有塑造腫瘤外基質、形成藥物或治療性免疫細胞滲透屏障的阻止藥物與免疫細胞向腫瘤組織的深層滲透，從而降低腫瘤治療效果。因此，通過調控 CAFs 或克服其屏障作用抑制腫瘤是腫瘤治療的新手段。
CAFs的來源、異質性、免疫抑制作用
1、來源：
主要是由組織中固有成纖維細胞或星狀細胞在生長因子，e.g.轉化生長因子-β(TGF-β)刺激作用下轉變?yōu)?CAFs；此外，腫瘤組織中的上皮細胞、內皮細胞、骨髓間充質干細胞（MSC）等細胞也可分化為CAFs（Ref:PMID: 30470818; IF:84）。
2、腫瘤組織中CAFs異質性：
不同亞型CAFs表面標志物表達情況不同，如成纖維細胞活化蛋白（FAP）、α-平滑肌動蛋白（α-SMA）、成纖維細胞特異性蛋白1（FSP1）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等。FAP被認為是 CAFs 特異性表達蛋白，因此FAP被廣泛用作靶向CAFs的靶標用于腫瘤治療或影像學診斷。α-SMA是活化成纖維細胞的標志，通常作為靶向CAFs治療效果的一個主要評價指標。
3、CAFs免疫抑制機制：
CAFs 通過分泌各種細胞因子與其他基質細胞、腫瘤細胞進行信息交流，抑制免疫細胞功能，促進腫瘤發(fā)展。CAFs可分泌一系列細胞因子: 如血管內皮生長因子（VEGF）可調控腫瘤血管網；TGF-β抑制DC成熟、促進Treg分化；白細胞介素6（IL-6）可促進MDSC分化，抑制細胞毒性T細胞；CXCL12使腫瘤細胞抗凋亡蛋白Bcl-2和Survivin上調從而產生耐藥性等；
CAFs可調控胞外基質，對藥物與免疫細胞的浸潤產生屏障作用。CAFs 通過分泌大量膠原、纖連蛋白等促進腫瘤外基質固化，抑制由腫瘤組織分泌趨化因子招募的免疫細胞、抗腫瘤藥物的滲透；
CAFs進行糖酵解排出大量乳酸與氫離子，形成酸性微環(huán)境，抑制免疫細胞活性。此外，CAFs能誘導上皮細胞發(fā)生上皮-間質轉化；CAFs 產生的大量細胞外基質還能增加微環(huán)境剛性和間質壓力，促進腫瘤的侵襲與遷移；CAFs 產生的乳酸和丙酮酸等代謝產物還能作為腫瘤細胞營養(yǎng)物質，支持腫瘤代謝。
腫瘤CAF靶向策略
通過上述介紹我們已經知道CAFs 對腫瘤發(fā)展有著重要的促進作用。因此，靶向調控 CAFs的腫瘤治療策略有望抑制腫瘤進展。但傳統(tǒng)藥物遞送策略仍存在藥物分布特異性不足、易產生系統(tǒng)毒性等問題從而限制這一腫瘤治療新策略的發(fā)展。納米載體因其具備靶向遞送能力、藥物可控釋放和生物相容性好等特點，應用于靶向調控CAFs治療策略可增強藥物在靶部位的蓄積，提高耐受劑量并增強療效。目前靶向調控CAFs的腫瘤治療策略主要包括殺傷CAFs、干擾 CAFs 功能和干擾 CAFs 活化。
21年里CAF那些有意思的文章
1、Cancer associated-fibroblast-derivedexosomes in cancer progression(Mol Cancer；IF: 27+；21年12月)
在這篇綜述專注于CAF衍生的外泌體在癌癥進展中的作用。首先介紹CAFs 在癌癥發(fā)展中的作用以及CAFs如何與TME中的其他細胞通信。然后描述了CAF衍生的外泌體如何調節(jié)腫瘤細胞和TME的其他細胞。最后，由于外泌體在腫瘤生長相關的異質生物學過程并具有治療潛力，作者還討論了外泌體的臨床應用，特別是在免疫檢查點治療的增效作用。
2、
中山大學腫瘤防治中心和香港大學的關新元團隊在Science Advances（IF：14+）雜志上發(fā)表文章《Laminin gamma 2–mediating T cell exclusion attenuates response to anti–PD-1 therapy》揭示了癌癥相關成纖維細胞與腫瘤細胞相互作用，抑制T細胞浸潤，降低PD-1抗體藥物療效的新機制。
3、
該研究依據癌癥相關成纖維細胞 (CAF) 具有高度的異質性。缺乏對不同CAF之間功能區(qū)別的全面認識，目前仍無法基于患者腫瘤中的CAF制定個體化治療方案。研究建立了一個來自非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者活檢的 CAF 生物庫，其中包含臨床 NSCLC中CAF 的廣泛分子譜。通過對接受相同治療的患者追溯 CAF功能上的異質性，確定了三種功能亞型。CAF功能分類與患者對靶向治療的臨床反應相關，也與腫瘤免疫微環(huán)境相關，為個體化治療提供了指導。以此為靈感，我們是否能基于CAF marker在癌癥中做亞型的研究呢。
今天的CAF專題分享到這里就結束了，大家讀完后是不是有收獲。如果沒有建議重新看一遍?？傊裕[瘤相關成纖維細胞不僅促進腫瘤的發(fā)生、增殖、浸潤、轉移和耐藥，同時參與血管生成、淋巴管生成、細胞外基質重塑、重構微環(huán)境等誘發(fā)癌癥的事件，還對耐藥有十分重要的影響。說了那么多，研究它SCI肯定沒跑了。
2022年第一個熱點方向
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往期精彩內容回顧：
本期參考文獻：
1、Turning foes to friends: targeting cancer-associated fibroblasts
2、Crosstalk between cancer-associated fbroblasts and immune cells in the tumor microenvironment: new fndings and future perspectives
3、Cancer associated-fbroblast-derived exosomes in cancer progression
4、Laminin γ2-mediating T cell exclusion attenuates response to anti-PD-1 therapy
5、Three subtypes of lung cancer fibroblasts define distinct therapeutic paradigms
