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一提起肺癌，我們的第一反應通常是：老煙民了吧？但事實上，大約有10%-20%的肺癌患者是從不吸煙的，具體的病因也尚不清楚。同吸煙肺癌患者相比，他們的基因組特征有什么不同呢？九月份，nature genetics(IF= 38.33)雜志上發表的一篇文章就回答了這一問題。
該研究包含232名診斷為NSCLC且無吸煙史的患者（LCINS），其中189個腺癌，36個鱗癌和7個其他各種類型的腫瘤，都未接受治療，作者對他們的腫瘤/正常組織配對樣本做了DNA WGS。
LCINS的基因組特征
作者發現，同吸煙者相比，LCINS的中位TMB要低7倍多（圖1），TMB與腫瘤分期、組織學和年齡顯著相關，但與腫瘤純度無關。
LCINS主要的基因組特征如圖2所示，在RTK–Ras通路中，EGFR的突變頻率最高，其次是KRAS，ALK，MET，ERBB2，ROS1和RET，這七個基因的突變分布表現出強烈的互斥性。RTK–Ras+和 RTK–Ras?也具有顯著不同的突變模式，前者SNVs/indels，SCNAs，SVs，WGD以及BRCA2雜合性缺失等變異的發生率更高，但tumor/normal的端粒長度比更低。此外，TP53突變與MDM2 擴增具有互斥性，SVs富集在MDM2、TERT、6p21、MYC、CDKN2A等熱點區域。
SCNAs亞型
通過對arm-level SCNAs的無監督聚類，將樣本分為三種亞型（圖3.a），亞型1（即Piano，這命名讓我有理由懷疑作者是個音樂愛好者~）占所有腫瘤的49.6%，表現為SCNA缺乏，腫瘤生長緩慢；亞型2(Mezzo-forte)富含染色體臂水平的擴增，主要發生在1q、5p、7p、7q和 8q；亞型3(Forte)以富集全基因組加倍（WGD）為特征。結合吸煙的LUAD患者的CNV數據，作者發現他們主要落在了Forte亞型。
在這三種亞型中，LCINS的其他幾個基因組特征也表現出了不同(圖3.b)。相較而言，piano的TMB更低；在25個突變頻率較高的基因中，雖然24個都被認定為TCGA泛癌的驅動基因，但他們的突變頻率在三個亞型中也存在著差異，如TP53突變主要富集在forte亞型。此外，研究還識別出了一個新的潛在驅動基因UBA1。在mezzo-forte亞型中，有一半的腫瘤樣本具有EGFR突變，但很少有KRAS突變；piano亞型中的鱗癌樣本富集染色質重塑相關基因的突變，總的來說，piano亞型具有較低的SNVs/indels，SCNAs，SVs，WGD負荷，以及較高的T/N:TL和亞克隆突變比。
LCINS的突變特征
作者利用SigProfiler，通過對單堿基替換(SBS)的突變特征反卷積分析，識別出了14個之前COSMIC報道的突變特征。其中，與活性氧損傷相關的SBS18在近一半的樣本中存在，尤其是forte和mezzo-forte亞型；與核苷酸切除修復缺陷有關的SBS8，出現在13%的樣本中，特別是鱗癌。
大約58% 的樣本有大于100個SNVs，主要是亞克隆，包含APOBEC突變特征SBS2和SBS13，具有顯著的腫瘤間異質性(圖4)。顯著富集APOBEC特征的腫瘤樣本也表現出TP53缺失和RTK–Ras+。研究還發現，在所有腫瘤樣本中，內源性突變特征占據主體。研究并沒有觀察到與吸煙相關的突變特征SBS4，即使在62例接觸二手煙的病例(被動吸煙)中也沒有。
被動和非被動吸煙者之間腫瘤純度的差異并不是造成這一特征缺失的原因，而且這兩組的突變模式也有很強的相似性（圖5）。
基因組不穩定性
總體而言，36.2%的腫瘤樣本有WGD突變，在forte亞型中更為普遍。在piano亞型的基因組突變中，SCNAs所占的比例遠低于forte和mezzo-forte。
Kataegis突變類型（基因組非常接近的位置上出現大量置換突變, 且經常與大型重排同時出現）在49.6%的腫瘤中被檢測到，同其他兩個亞型相比，在piano亞型中的頻率較低。Kataegis事件中的突變在APOBEC3A和APOBEC3B-like腫瘤中都具有 APOBEC相關的特征，Kataegis常發生在MDM2基因座內，且傾向與SV共定位。
此外，研究發現TL與年齡呈負相關，并且與腫瘤純度無關。 值得注意的是，LCINS 中肺腺癌患者的TL顯著長于吸煙者肺腺癌患者的TL，9q、9p和22q的缺失以及HLA LOH與TL縮短顯著相關。在forte亞型中，腫瘤樣本的端粒顯著短于配對的正常樣本，mezzo-forte為表現出差異，而piano亞型中，腫瘤的端粒則顯著長于正常組織。
LCINS的進化史
對LUAD中的每個亞型，研究重建了包括SCNAs，WGD和常見驅動基因在內的基因組異常的可能時序（圖6）。在三種亞型中，驅動基因TP53、RBM10、KRAS和EGFR 的突變通常發生在早期。在mezzo-forte亞型的拷貝數變異中，gains和LOH相對平衡，而forte亞型中，大多為LOH突變事件。同mezzo-forte相比，forte亞型中的WGD 通常發生在其他關鍵SCNAs之后。
作者利用一個驗證的模型來推測最近共同祖先（MRCA）出現的時間（圖7.a），根據常見驅動事件對腫瘤樣本進行分組，可以預估個體中這些事件發生的時間。例如，在攜帶ERBB2 、CDKN2A 或 TP53 突變，以及chr22q SCNA等的腫瘤中，MRCA出現在臨床診斷前十多年；具有MDM2擴增或MET、RBM10、HUWE1、KRAS 突變的腫瘤具有更短的潛伏期。作者發現，piano的潛伏期顯著長于forte 亞型（圖7.b），且MRCA出現的年齡較低。
分子通路對生存的影響
TP53突變或MDM2 擴增的病例生存率較差，與MDM2擴增相比，TP53 突變的影響更大。此外，EGFR突變、CHEK2 LOH、22q缺失和15q缺失也與較差的生存率相關（圖8）。
雖然總生存率與RTK–Ras通路的狀態沒有顯著關聯，但跟該通路中的基因卻有關系，比如，攜帶ERBB2突變的患者生存較差，具有MET突變的患者總生存較好。最后，piano亞型的患者生存期最好，尤其是鱗癌患者。
這篇文章著眼于無吸煙史的肺癌患者，識別出三種亞型，并分析了他們各自的分子特征和進化過程，發現了內源性突變的累積在疾病發生中的作用，對這一群體后期治療方案的選擇有著重要意義。今天的文章就分享到這了，have a nice day!
