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腦白質(zhì)由連接大腦不同區(qū)域的軸突束組成，在大腦功能和各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起著關(guān)鍵作用。雖然白質(zhì)在一般人群中的差異是可遺傳的，但是影響白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的常見(jiàn)遺傳變異很少被發(fā)現(xiàn)。2021年6月18日發(fā)表在Science上的一篇題為“Common genetic variation influencing human white matter microstructure”（IF：41.845）的文章對(duì)43802個(gè)個(gè)體的擴(kuò)散磁共振成像（dMRI）數(shù)據(jù)進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）,揭示了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變與各臨床疾?。ㄈ缰酗L(fēng)、抑郁癥、精神分裂等）之間的遺傳關(guān)系，并為神經(jīng)藥理學(xué)提供新的研究思路。
研究背景
腦白質(zhì)約占大腦體積的一半，在大腦中建立了復(fù)雜的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)，在神經(jīng)信息傳遞中占據(jù)重要地位。神經(jīng)科學(xué)的證據(jù)表明，腦白質(zhì)連接差異與多種神經(jīng)核精神疾病有關(guān)，如注意缺陷多動(dòng)癥（ADHD）、重性抑郁障礙（MDD）、精神分裂和阿爾茨海默癥。目前白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)差異和異常可以通過(guò)dMRI數(shù)據(jù)中獲取，常用的指標(biāo)包絡(luò)FA(分?jǐn)?shù)各向異性)、MD（平均擴(kuò)散率）、AD（軸向擴(kuò)散率）、RD（徑向擴(kuò)散率）、MO（各向異性模式）?；诩彝ズ腿巳旱难芯慷紙?bào)告了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的DTI數(shù)據(jù)有較高的遺傳力。GWAS被用來(lái)識(shí)別與白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)個(gè)體間變異相關(guān)的基因組，但是這些研究有兩個(gè)主要限制：1）.樣本量偏小，此前發(fā)表的最大dMRI表型GWAS樣本量為17706人，大樣本量對(duì)于提高具有微弱效應(yīng)的白質(zhì)遺傳變異和揭示與其他復(fù)雜性狀的共同遺傳影響至關(guān)重要；2）.空間特異性。因?yàn)榘踪|(zhì)顯微結(jié)構(gòu)的差異和變化可能不會(huì)在整個(gè)通路中具有一致的模式，所以基于全腦的GWAS研究可能會(huì)丟失信息。腦白質(zhì)和其他復(fù)雜特征之間共有的遺傳影響是未知的，解釋這些潛在的遺傳聯(lián)系可能會(huì)識(shí)別出于臨床疾病相關(guān)的重要大腦區(qū)域。
研究方法總結(jié)
數(shù)據(jù)來(lái)源：英國(guó)生物銀行（UKB）、青少年大腦認(rèn)知發(fā)展（ABCD）、HCP、兒科成像、神經(jīng)認(rèn)知和遺傳學(xué)（PING）、費(fèi)城神經(jīng)發(fā)育隊(duì)列分析（PNC）。
使用ENIGMA-DTI成像獲取了43802名被試的體素?cái)?shù)字地面成像圖，主要關(guān)注21個(gè)預(yù)先定義的腦白質(zhì)束，分析5個(gè)主要的DTI測(cè)量值，對(duì)每個(gè)個(gè)體產(chǎn)生215個(gè)DTI表型。然后對(duì)215種表型進(jìn)行了GWSA分析，以發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)的遺傳結(jié)構(gòu)，并探索與不同特征領(lǐng)域中大量臨床終點(diǎn)的遺傳聯(lián)系。
研究結(jié)果
（1）圖1展示了215個(gè)DTI參數(shù)的SNP（單核苷酸多態(tài)性）遺傳率，包括110個(gè)均值和105個(gè)功能塊，分別使用了UKB1期和2期數(shù)據(jù)，兩組遺傳力估計(jì)值之間的相關(guān)性為0.92，遺傳力分析表明，非常規(guī)特異性纖維束細(xì)胞采集的體素FA圖譜的主要顯微結(jié)構(gòu)變異受遺傳控制。
圖 1 215個(gè)DTI參數(shù)的SNP遺傳力，包括110個(gè)均值參數(shù)和105個(gè)功能塊及影響DTI參數(shù)的基因組區(qū)域表征圖。每個(gè)信號(hào)點(diǎn)表明該區(qū)域的10個(gè)DTI參數(shù)中至少有一個(gè)與基因組區(qū)域相關(guān)
（2）圖2、3展示了DTI參數(shù)和腦部疾病相關(guān)的基因位點(diǎn)。膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)變異與多個(gè)白質(zhì)束相關(guān)，包括胼胝體、內(nèi)囊、上縱束和前輻射冠。在膠質(zhì)瘤中觀察到白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性降低、結(jié)構(gòu)連接性改變。10q24.33、9p21.3和2q33.2與中風(fēng)共定位，且與心血管疾病、2型糖尿病、肥胖和高血壓相關(guān)，這表明白質(zhì)微結(jié)構(gòu)和中風(fēng)之間的遺傳關(guān)系可能部分通過(guò)血管風(fēng)險(xiǎn)因素介導(dǎo)。17q21.31、6p22.1和6p22.2y與許多腦部疾病和認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)變異體共定位，如精神分裂癥、阿爾茨海默癥、皮質(zhì)基底變性、帕金森氏病、抑郁癥、酒精使用障礙、智力和認(rèn)知能力等?？偟膩?lái)說(shuō)，在腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)和廣泛的臨床結(jié)果和復(fù)雜特征之間發(fā)現(xiàn)了遺傳聯(lián)系。將腦白質(zhì)GWAS與這些臨床結(jié)果相結(jié)合，可能有助于我們理解導(dǎo)致這些結(jié)果的潛在機(jī)制。
圖 2 DTI參數(shù)與腦部疾病相關(guān)共定位基因位點(diǎn)
圖B.顯示了5種共定位膠質(zhì)瘤GWAS指數(shù)變異（rs634537、rs2235573、rs55705857、rs3751667、rs723527）對(duì)FA的遺傳效應(yīng)。D.顯示了三種共定位卒中GWAS指數(shù)變異（rs2295786、rs7859727、rs18818651）對(duì)黃斑變性的基于體素的遺傳效應(yīng)
圖 3 腦白質(zhì)束的DTI參數(shù)與大腦疾病和認(rèn)知功能之間的配對(duì)遺傳相關(guān)性。白質(zhì)束的位置及DTI參數(shù)與中風(fēng)、MDD、智力和反應(yīng)時(shí)間（D、E）
（3）另外，作者發(fā)現(xiàn)14個(gè)白質(zhì)相關(guān)基因是79種藥物的靶點(diǎn)，其中23種是抗精神病藥物，38種是抗抑郁藥物，8種是用于治療成癮障礙，6種是抗帕金森病藥物，4種是抗癡呆藥物。在對(duì)遺傳相關(guān)分析中研究的70個(gè)復(fù)雜性狀進(jìn)行分區(qū)富集分析，發(fā)現(xiàn)49個(gè)復(fù)雜性狀的遺傳力顯著增加，主要集中在影響腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的區(qū)域（圖4）。與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)相關(guān)的常見(jiàn)變異改變了膠質(zhì)細(xì)胞（特別是少突膠質(zhì)細(xì)胞）中調(diào)節(jié)元件的功能，表明腦組織中具有較高轉(zhuǎn)錄水平的基因也與DTI參數(shù)具有更強(qiáng)的遺傳關(guān)聯(lián)。
圖 4 腦細(xì)胞類型的分區(qū)遺傳力富集分析
全文小結(jié)：
總之，在這項(xiàng)研究中，作者收集了5個(gè)公開(kāi)的數(shù)據(jù)資源43805名受試者的磁共振成像數(shù)據(jù)，分析了大腦白質(zhì)遺傳結(jié)構(gòu)。最終確定了109個(gè)新發(fā)現(xiàn)的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)差異的基因組區(qū)域，并且發(fā)現(xiàn)諸多腦疾病和認(rèn)知功能異常與腦白質(zhì)的遺傳相關(guān)特性，這些結(jié)果有助于臨床醫(yī)生、基礎(chǔ)研究人員對(duì)腦疾病的發(fā)病機(jī)制的深入理解。該文顯示了大規(guī)模神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)整合的價(jià)值，以及特異性FPCA在研究人腦遺傳中的應(yīng)用，識(shí)別人類大腦遺傳因子的交叉群體和群體特異性成分可能是未來(lái)熱門(mén)的研究課題。此外，作者發(fā)現(xiàn)一些常用的中樞作用藥物對(duì)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因有影響，表明大腦疾病的神經(jīng)藥理學(xué)可能受益于這些藥物與白質(zhì)之間的關(guān)系，這可能為神經(jīng)藥理學(xué)研究帶來(lái)新的視角，有望增進(jìn)藥物療效。
（全文鏈接：DOI: 10.1126/science.abf3736）
