掃碼聯系客服
Morning, guys! 長久以來，燕窩作為一種高端的保健品，以其潛在的抗流感病毒、免疫調節、提高記憶力等功效廣受大家追捧，雖然市場上近九成的產品都是“水貨”，但仍有許多小伙伴在各大主播的吆喝聲中紛紛入坑。除了蛋白質、氨基酸等營養成分外，燕窩還含有10%的唾液酸，今天小編跟大家分享的這篇文章，研究的就是唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素(Siglec)與唾液酸的相互作用，以及它們在癌癥免疫治療中的意義。
Part1. 何為唾液酸? 何為Siglec？
唾液酸是一種特殊的聚糖，廣泛存在于動物組織中，在我們人體中，唾液酸主要有三種存在形式：結合糖蛋白，脂蛋白或游離。唾液酸是細胞膜糖蛋白和糖脂的重要組成成分，可以被先天免疫細胞和活化T細胞上的一系列表面蛋白所識別。正常情況下，人體內的血清唾液酸含量穩定，而患惡性腫瘤時，由于癌細胞表面糖蛋白和糖脂的結構、含量發生顯著變化，大量的唾液酸可能從癌細胞表面脫落進入血液，使得血清唾液酸水平升高。因此，血清唾液酸是臨床上腫瘤診斷的重要指標。
Siglecs是一類識別唾液酸聚糖的受體, 廣泛表達于先天免疫和適應性免疫細胞上，在免疫細胞的信號傳導中發揮關鍵作用。Siglec家族是惡性免疫細胞常用的標記物，如B細胞惡性腫瘤表達的Siglec-2 (CD22)和髓系白血病的Siglec-3 (CD33)。在腫瘤微環境中，腫瘤的唾液酸化有助于建立免疫抑制環境，并通過調控Siglec的表達抑制抗腫瘤免疫反應，因此，有不少研究通過擾亂Siglecs-唾液酸免疫軸，來挖掘新的癌癥治療方法。
Part2. Siglec和唾液酸互作的功能意義
真核細胞的質膜外表面都存在有糖萼，主要由多糖與質膜中的蛋白質結合而成，是質膜的正常成分。哺乳動物細胞的糖萼上裝飾著末端唾液酸或神經氨酸，其中Neu5Ac作為最常見的唾液酸殘基，是糖編碼序列的關鍵標記。除了唾液酸外，還有8種糖基也被用于人類的細胞表面免疫標記物(圖1.A)，用于區分自我和非自我，并適當地抑制免疫系統。然而，異常的糖基化會對免疫調節產生負面影響，可能成為細胞惡化的標志。
根據序列相似性和進化保守性，目前已知的15個人類Siglecs可以分為兩個亞群(圖2)。保守組包括：Siglec-1，主要參與單核細胞/巨噬細胞與其他細胞的相互作用；Siglec-2 (CD22)，參與B細胞受體的拮抗作用；Siglec-4，參與少突膠質細胞和Schwann細胞的髓鞘形成。另一組包含CD33相關的Siglecs，多數以配對受體的形式，抑制性調節免疫細胞的生長和增殖，這組Siglecs通過基因復制、外顯子丟失和基因轉換等形式快速進化，但是，大多數CD33相關的Siglecs都在免疫細胞中表達，并且還可以調節免疫細胞的功能，如細胞存活、生長和細胞因子的產生等。
Siglecs的免疫激活和抑制取決于C-末端的受體信號結構域，其中，Siglec-14, Siglec-15和Siglec-16的表達可以引起免疫激活，而另有10個Siglecs通過與唾液多糖的相互作用來抑制免疫系統，以防止過度的免疫反應。Siglecs-唾液酸的信號轉導可以以順式或反式的方式發生，反式是指唾液酸修飾的聚糖通過細胞互作與Siglecs結合，順式是指Siglecs結合到表達唾液酸修飾配體的免疫細胞上。
Siglecs是與細胞表面唾液酸結合的關鍵免疫受體，它們之間的互作與某些疾病的發生發展有關。如，多項研究表明CD33相關的Siglecs與多種臨床炎癥性疾病(系統性紅斑狼瘡、哮喘等)有關，腫瘤細胞的過唾液酸化與肺癌、胰腺癌和乳腺癌等多種癌癥有關。在一項肺癌研究中，Siglecs與癌癥相關的唾液聚糖的相互作用會影響預后，另有研究表明，干擾癌癥中Siglecs-唾液聚糖的結合可以阻止腫瘤細胞的免疫逃避，在自身炎癥性疾病中，Siglecs的抑制也可減少異常的免疫反應，因此，唾液聚糖-Siglecs互作是多種疾病潛在的治療靶點。
Part3. 靶向Siglecs的癌癥治療方法
Siglecs在免疫細胞亞群上的一致性和特異性表達，為靶向Siglecs和唾液酸進行癌癥治療提供了機會。目前，主要有兩種方法，第一種方法是使用藥物靶向已轉化為惡性細胞的免疫細胞上的Siglecs，以將細胞毒性有效載荷定位到特定的免疫細胞類型；第二種方法是使用靶向Siglecs與唾液酸配體之間互作的藥物，來重編程免疫細胞以進行免疫攻擊。
Siglecs是細胞表面受體，臨床上已有許多以此為癌癥標志物的基于抗體的療法，如抗體-藥物偶聯劑 (ADC)、抗Siglec雙特異性T細胞接合劑 (BiTE) 和嵌合抗原受體T 細胞療法 (CAR-T)。
ADCs
如圖3.A所示，藥物的anti-Siglec部分與癌細胞表面的Siglec結合后，導致抗體和藥物的內吞，并在癌細胞內釋放細胞毒性有效載荷。當毒素必須在特定免疫細胞亞群內傳遞時，靶向效果更佳。第一個獲得 FDA 批準的ADC是Mylotarg，適用于治療CD33-positive的急性髓細胞性白血病患者，該藥物靶向Siglec-3 (CD33)，而CD33在髓系細胞中特異性高表達；Siglec-2主要在B細胞上表達， 因此，抗Siglec-2 ADC 被用于治療B 細胞白血病和淋巴瘤，比如已被批準的Besponsa和Lumoxiti。
BiTEs和CAR-T
BiTE是一種有效結合細胞毒性T細胞來殺死癌細胞的機制，由一個靶向T細胞表面的標記物CD3與另一個靶向腫瘤相關抗原的片段組成(圖3.B)。當結合同時發生時， T細胞就會接觸并殺死腫瘤細胞，第一個獲得FDA批準的BiTE是Blincyto，用于治療B祖細胞急性淋巴細胞白血病。
盡管CAR T細胞的靶向作用是高效且特異性的，但其具有全身免疫毒性，因此， Siglec靶向CAR T 細胞的臨床研究均處于早期階段，該療法還有漫長的路要走。
Part4. 唾液聚糖-Siglec互作的免疫調節
最后，來了解一下Siglec-唾液酸軸在腫瘤治療中的應用。至今為止，已有幾種通過調節Siglec-唾液酸軸來誘導抗腫瘤反應的方法，包括阻斷抑制性Siglec的免疫抑制作用，驅動免疫激活型的Siglec，以及改變唾液酸糖萼的合成和表達（圖4）。
通過anti-Siglec阻滯劑抑制免疫
特異性靶向抑制性Siglec的基于抗體的療法，通過抵消過表達唾液酸的腫瘤細胞的免疫抑制信號來增強免疫反應。Siglec-15主要在破骨細胞上表達，但在結腸癌、子宮內膜癌和甲狀腺癌等實體瘤細胞以及腫瘤相關巨噬細胞上也大量存在。盡管Siglec-15的配體尚未明了，但Siglec-15的高表達的被證實與腫瘤生長和T細胞浸潤減少有關，而且Siglec-15也可作為配體來抑制抗腫瘤活性。臨床前研究表明，anti–Siglec-15藥物NC318可以阻斷Siglec-15的功能，并逆轉T細胞抑制、阻止腫瘤的生長。
靶向唾液酸免疫抑制信號配體
干擾Siglecs基于唾液酸的配體合成，或干擾攜帶唾液酸配體的錨定蛋白的合成是中斷Siglecs和唾液酸殘基之間免疫抑制互作的策略之一。 因此，可以靶向參與唾液酸生物合成或轉運的酶、蛋白等，如GNE酶、ST6GAL-1蛋白等。但一項小鼠研究發現，完全結直腸癌細胞系的唾液酸化結構反而會導致腫瘤的顯著生長。 因此，完全去除唾液酸化可能會不利于抗腫瘤免疫反應。
最有臨床前景的唾液酸靶向治療方法為“EAGLE”，該方法利用靶向腫瘤抗原和唾液酸的過表達,以阻斷免疫反應。在小鼠模型中， EAGLE可增強免疫細胞的浸潤和激活，延長生存期。
唾液酸“陷阱”破壞免疫抑制信號
AL009是一種人工的Siglec-9-Fc融合蛋白，可以抑制多種Siglec的功能，它通過阻斷驅動免疫抑制的關鍵聚糖檢查點通路發揮作用。在體外實驗中，AL009可以重新極化抑制性巨噬細胞并防止 T 細胞抑制；在小鼠腫瘤模型中，AL009的同源變體減少了腫瘤體積并增強了免疫激活，尤其是在與抗PD-1治療聯合使用時，效果更顯著。
靶向唾液酸聚糖-Siglec互作的免疫療法，在癌癥、神經退行性疾病、自身炎癥和過敏等疾病的治療中具有很大的潛能，隨著我們對該領域的深入了解，相信新的策略和藥物將不斷面世。
最后，說句題外話，唾液酸絕對不是為燕窩增值的賣點，它廣泛存在于人類和動物體內，食用牛奶、雞蛋、豬腦也是一樣的，還可以更好的補充蛋白質以及其他微量元素，沒必要非得吃些奇奇怪怪的東西！Have a nice day~
參考文章：
L?ubli H, Nalle SC, Maslyar D. Targeting the Siglec-Sialic Acid Immune Axis in Cancer: Current and Future Approaches. Cancer Immunol Res. 2022 Oct 20:OF1-OF10. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0366. Epub ahead of print. PMID: 36264237.
Lenza MP, Atxabal U, Oyenarte I, Jiménez-Barbero J, Ere?o-Orbea J. Current Status on Therapeutic Molecules Targeting Siglec Receptors. Cells. 2020 Dec 15;9(12):2691. doi: 10.3390/cells9122691. PMID: 33333862; PMCID: PMC7765293.
