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Morning, guys! 長久以來，燕窩作為一種高端的保健品，以其潛在的抗流感病毒、免疫調(diào)節(jié)、提高記憶力等功效廣受大家追捧，雖然市場上近九成的產(chǎn)品都是“水貨”，但仍有許多小伙伴在各大主播的吆喝聲中紛紛入坑。除了蛋白質(zhì)、氨基酸等營養(yǎng)成分外，燕窩還含有10%的唾液酸，今天小編跟大家分享的這篇文章，研究的就是唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素(Siglec)與唾液酸的相互作用，以及它們在癌癥免疫治療中的意義。
Part1. 何為唾液酸? 何為Siglec？
唾液酸是一種特殊的聚糖，廣泛存在于動物組織中，在我們?nèi)梭w中，唾液酸主要有三種存在形式：結(jié)合糖蛋白，脂蛋白或游離。唾液酸是細胞膜糖蛋白和糖脂的重要組成成分，可以被先天免疫細胞和活化T細胞上的一系列表面蛋白所識別。正常情況下，人體內(nèi)的血清唾液酸含量穩(wěn)定，而患惡性腫瘤時，由于癌細胞表面糖蛋白和糖脂的結(jié)構(gòu)、含量發(fā)生顯著變化，大量的唾液酸可能從癌細胞表面脫落進入血液，使得血清唾液酸水平升高。因此，血清唾液酸是臨床上腫瘤診斷的重要指標(biāo)。
Siglecs是一類識別唾液酸聚糖的受體, 廣泛表達于先天免疫和適應(yīng)性免疫細胞上，在免疫細胞的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Siglec家族是惡性免疫細胞常用的標(biāo)記物，如B細胞惡性腫瘤表達的Siglec-2 (CD22)和髓系白血病的Siglec-3 (CD33)。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤的唾液酸化有助于建立免疫抑制環(huán)境，并通過調(diào)控Siglec的表達抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此，有不少研究通過擾亂Siglecs-唾液酸免疫軸，來挖掘新的癌癥治療方法。
Part2. Siglec和唾液酸互作的功能意義
真核細胞的質(zhì)膜外表面都存在有糖萼，主要由多糖與質(zhì)膜中的蛋白質(zhì)結(jié)合而成，是質(zhì)膜的正常成分。哺乳動物細胞的糖萼上裝飾著末端唾液酸或神經(jīng)氨酸，其中Neu5Ac作為最常見的唾液酸殘基，是糖編碼序列的關(guān)鍵標(biāo)記。除了唾液酸外，還有8種糖基也被用于人類的細胞表面免疫標(biāo)記物(圖1.A)，用于區(qū)分自我和非自我，并適當(dāng)?shù)匾种泼庖呦到y(tǒng)。然而，異常的糖基化會對免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生負面影響，可能成為細胞惡化的標(biāo)志。
根據(jù)序列相似性和進化保守性，目前已知的15個人類Siglecs可以分為兩個亞群(圖2)。保守組包括：Siglec-1，主要參與單核細胞/巨噬細胞與其他細胞的相互作用；Siglec-2 (CD22)，參與B細胞受體的拮抗作用；Siglec-4，參與少突膠質(zhì)細胞和Schwann細胞的髓鞘形成。另一組包含CD33相關(guān)的Siglecs，多數(shù)以配對受體的形式，抑制性調(diào)節(jié)免疫細胞的生長和增殖，這組Siglecs通過基因復(fù)制、外顯子丟失和基因轉(zhuǎn)換等形式快速進化，但是，大多數(shù)CD33相關(guān)的Siglecs都在免疫細胞中表達，并且還可以調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，如細胞存活、生長和細胞因子的產(chǎn)生等。
Siglecs的免疫激活和抑制取決于C-末端的受體信號結(jié)構(gòu)域，其中，Siglec-14, Siglec-15和Siglec-16的表達可以引起免疫激活，而另有10個Siglecs通過與唾液多糖的相互作用來抑制免疫系統(tǒng)，以防止過度的免疫反應(yīng)。Siglecs-唾液酸的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以以順式或反式的方式發(fā)生，反式是指唾液酸修飾的聚糖通過細胞互作與Siglecs結(jié)合，順式是指Siglecs結(jié)合到表達唾液酸修飾配體的免疫細胞上。
Siglecs是與細胞表面唾液酸結(jié)合的關(guān)鍵免疫受體，它們之間的互作與某些疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。如，多項研究表明CD33相關(guān)的Siglecs與多種臨床炎癥性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘等)有關(guān)，腫瘤細胞的過唾液酸化與肺癌、胰腺癌和乳腺癌等多種癌癥有關(guān)。在一項肺癌研究中，Siglecs與癌癥相關(guān)的唾液聚糖的相互作用會影響預(yù)后，另有研究表明，干擾癌癥中Siglecs-唾液聚糖的結(jié)合可以阻止腫瘤細胞的免疫逃避，在自身炎癥性疾病中，Siglecs的抑制也可減少異常的免疫反應(yīng)，因此，唾液聚糖-Siglecs互作是多種疾病潛在的治療靶點。
Part3. 靶向Siglecs的癌癥治療方法
Siglecs在免疫細胞亞群上的一致性和特異性表達，為靶向Siglecs和唾液酸進行癌癥治療提供了機會。目前，主要有兩種方法，第一種方法是使用藥物靶向已轉(zhuǎn)化為惡性細胞的免疫細胞上的Siglecs，以將細胞毒性有效載荷定位到特定的免疫細胞類型；第二種方法是使用靶向Siglecs與唾液酸配體之間互作的藥物，來重編程免疫細胞以進行免疫攻擊。
Siglecs是細胞表面受體，臨床上已有許多以此為癌癥標(biāo)志物的基于抗體的療法，如抗體-藥物偶聯(lián)劑 (ADC)、抗Siglec雙特異性T細胞接合劑 (BiTE) 和嵌合抗原受體T 細胞療法 (CAR-T)。
ADCs
如圖3.A所示，藥物的anti-Siglec部分與癌細胞表面的Siglec結(jié)合后，導(dǎo)致抗體和藥物的內(nèi)吞，并在癌細胞內(nèi)釋放細胞毒性有效載荷。當(dāng)毒素必須在特定免疫細胞亞群內(nèi)傳遞時，靶向效果更佳。第一個獲得 FDA 批準(zhǔn)的ADC是Mylotarg，適用于治療CD33-positive的急性髓細胞性白血病患者，該藥物靶向Siglec-3 (CD33)，而CD33在髓系細胞中特異性高表達；Siglec-2主要在B細胞上表達， 因此，抗Siglec-2 ADC 被用于治療B 細胞白血病和淋巴瘤，比如已被批準(zhǔn)的Besponsa和Lumoxiti。
BiTEs和CAR-T
BiTE是一種有效結(jié)合細胞毒性T細胞來殺死癌細胞的機制，由一個靶向T細胞表面的標(biāo)記物CD3與另一個靶向腫瘤相關(guān)抗原的片段組成(圖3.B)。當(dāng)結(jié)合同時發(fā)生時， T細胞就會接觸并殺死腫瘤細胞，第一個獲得FDA批準(zhǔn)的BiTE是Blincyto，用于治療B祖細胞急性淋巴細胞白血病。
盡管CAR T細胞的靶向作用是高效且特異性的，但其具有全身免疫毒性，因此， Siglec靶向CAR T 細胞的臨床研究均處于早期階段，該療法還有漫長的路要走。
Part4. 唾液聚糖-Siglec互作的免疫調(diào)節(jié)
最后，來了解一下Siglec-唾液酸軸在腫瘤治療中的應(yīng)用。至今為止，已有幾種通過調(diào)節(jié)Siglec-唾液酸軸來誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)的方法，包括阻斷抑制性Siglec的免疫抑制作用，驅(qū)動免疫激活型的Siglec，以及改變唾液酸糖萼的合成和表達（圖4）。
通過anti-Siglec阻滯劑抑制免疫
特異性靶向抑制性Siglec的基于抗體的療法，通過抵消過表達唾液酸的腫瘤細胞的免疫抑制信號來增強免疫反應(yīng)。Siglec-15主要在破骨細胞上表達，但在結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌和甲狀腺癌等實體瘤細胞以及腫瘤相關(guān)巨噬細胞上也大量存在。盡管Siglec-15的配體尚未明了，但Siglec-15的高表達的被證實與腫瘤生長和T細胞浸潤減少有關(guān)，而且Siglec-15也可作為配體來抑制抗腫瘤活性。臨床前研究表明，anti–Siglec-15藥物NC318可以阻斷Siglec-15的功能，并逆轉(zhuǎn)T細胞抑制、阻止腫瘤的生長。
靶向唾液酸免疫抑制信號配體
干擾Siglecs基于唾液酸的配體合成，或干擾攜帶唾液酸配體的錨定蛋白的合成是中斷Siglecs和唾液酸殘基之間免疫抑制互作的策略之一。 因此，可以靶向參與唾液酸生物合成或轉(zhuǎn)運的酶、蛋白等，如GNE酶、ST6GAL-1蛋白等。但一項小鼠研究發(fā)現(xiàn)，完全結(jié)直腸癌細胞系的唾液酸化結(jié)構(gòu)反而會導(dǎo)致腫瘤的顯著生長。 因此，完全去除唾液酸化可能會不利于抗腫瘤免疫反應(yīng)。
最有臨床前景的唾液酸靶向治療方法為“EAGLE”，該方法利用靶向腫瘤抗原和唾液酸的過表達,以阻斷免疫反應(yīng)。在小鼠模型中， EAGLE可增強免疫細胞的浸潤和激活，延長生存期。
唾液酸“陷阱”破壞免疫抑制信號
AL009是一種人工的Siglec-9-Fc融合蛋白，可以抑制多種Siglec的功能，它通過阻斷驅(qū)動免疫抑制的關(guān)鍵聚糖檢查點通路發(fā)揮作用。在體外實驗中，AL009可以重新極化抑制性巨噬細胞并防止 T 細胞抑制；在小鼠腫瘤模型中，AL009的同源變體減少了腫瘤體積并增強了免疫激活，尤其是在與抗PD-1治療聯(lián)合使用時，效果更顯著。
靶向唾液酸聚糖-Siglec互作的免疫療法，在癌癥、神經(jīng)退行性疾病、自身炎癥和過敏等疾病的治療中具有很大的潛能，隨著我們對該領(lǐng)域的深入了解，相信新的策略和藥物將不斷面世。
最后，說句題外話，唾液酸絕對不是為燕窩增值的賣點，它廣泛存在于人類和動物體內(nèi)，食用牛奶、雞蛋、豬腦也是一樣的，還可以更好的補充蛋白質(zhì)以及其他微量元素，沒必要非得吃些奇奇怪怪的東西！Have a nice day~
參考文章：
L?ubli H, Nalle SC, Maslyar D. Targeting the Siglec-Sialic Acid Immune Axis in Cancer: Current and Future Approaches. Cancer Immunol Res. 2022 Oct 20:OF1-OF10. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0366. Epub ahead of print. PMID: 36264237.
Lenza MP, Atxabal U, Oyenarte I, Jiménez-Barbero J, Ere?o-Orbea J. Current Status on Therapeutic Molecules Targeting Siglec Receptors. Cells. 2020 Dec 15;9(12):2691. doi: 10.3390/cells9122691. PMID: 33333862; PMCID: PMC7765293.
