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今天要給大家介紹一篇2021年8月份發表自Frontiers in Immunology(IF: 7.561)，在該研究中，作者整合了多個獨立的BLCA數據集來開發新的缺氧風險預測模型，并將其與臨床結果、TME特征和治療效果預測相關聯。

A Robust Hypoxia Risk Score Predicts the Clinical Outcomes and

Tumor Microenvironment Immune Characters in Bladder Cancer

文章簡介

膀胱癌(BLCA)是最常見的泌尿系統惡性腫瘤之一。非肌層浸潤性BLCA預后良好，但一旦達到肌層浸潤性階段或局部轉移進展，則預后較差。膀胱癌有多種治療選擇，例如輔助化療、免疫治療和多種靶向治療。盡管如此，這些治療的總體治療效率較低，這是由許多原發性或繼發性耐藥機制引起的，例如缺氧。此外，BLCA是一種異質性疾病，阻礙了精準醫學的實現。因此，開發新的強大工具來預測預后和治療效果具有挑戰性。

缺氧是腫瘤微環境（TME）的標志并在各種癌癥的發生，發展和治療起到關鍵作用，包括BLCA。隨著轉錄組測序技術的普及，已經根據缺氧有關的風險特征開發了多種腫瘤預后模型并預測了治療效果。如今，免疫檢查點阻斷（ICB），如抗PD-L1/PD-1療法，已經徹底改變了晚期癌癥的治療方法。ICB反應率與腫瘤免疫微環境的狀態密切相關。然而，沒有研究系統地將缺氧相關特征與BLCA中的腫瘤免疫微環境相關聯。

文章結果

缺氧差異基因的功能分析

作者在BLCA和正常組織之間共篩選了94個缺氧DEG。其中，55個缺氧基因在BLCA中高表達，而39個缺氧基因低表達。GO富集分析結果表明，這些缺氧DEG在多種途徑中富集，包括單糖代謝過程、溶酶體腔、單糖結合和碳水化合物激酶活性。KEGG分析結果表明，這些缺氧DEG富集在糖酵解/糖異生、淀粉和蔗糖代謝以及磷酸戊糖途徑。值得注意的是，最常見的富集途徑是葡萄糖代謝相關途徑。

TCGA-BLCA隊列中缺氧風險評分的開發和內部驗證

首先，作者基于TCGA-BLCA隊列中的這些缺氧DEG進行了單因素Cox回歸分析。接下來，篩選了25個預后較好的缺氧基因。然后，通過在TCGA訓練隊列中使用LASSO算法進一步確定了16個具有最小lambda(0.0214)的最佳候選者以生成缺氧風險評分（圖1A、B）。在TCGA訓練隊列中，患者被分為低風險評分組和高風險評分組。值得注意的是，與低風險評分組患者相比，高風險評分組患者的總生存期(OS)較差（圖1C）。缺氧風險評分在預測1年、3年和5年OS方面的準確性分別為0.73、0.68和0.70（圖1D）。更重要的是，作者在TCGA驗證隊列中成功驗證了缺氧風險評分在預測OS中的作用（圖1E、F）。此外，作者根據分期、性別和年齡進行了亞組分析。正如預期的那樣，高風險評分組預測幾乎所有亞組的預后較差。

圖1：TCGA-BLCA隊列中缺氧風險評分的制定和內部驗證

缺氧風險評分與臨床病理特征的關系

與缺氧風險評分的預后一致，分級和分期較高的患者的風險評分顯著較高（圖1G、H）。作者在三個外部隊列中進一步驗證了這些結果。然后，作者進行了單因素Cox分析，發現分期和缺氧風險評分是重要的預后因素（圖2A）。進一步的多因素Cox分析再次確認缺氧風險評分是一個獨立的預后因素（圖2B））。這些結果強調，缺氧風險評分可能是BLCA患者預后的一個有前景的預測指標。為了促進缺氧風險評分的臨床應用，作者通過整合缺氧風險評分和幾個關鍵的臨床病理特征，如年齡和腫瘤分期，開發了一個綜合列線圖（圖2C）。盡管在多因素Cox分析中腫瘤分期不是獨立的預后因素，但其對BLCA患者的臨床價值是顯著的。因此，作者在最終列線圖中包含了該階段。列線圖對1年、3年和5年OS的預測準確度分別為0.76、0.73和0.75（圖2D）。如校準曲線所示（圖2E)，列線圖預測的OS與實際OS高度一致，突出了這種集成列線圖的臨床意義。

圖2：通過整合TCGA-BLCA隊列中的缺氧風險評分和臨床病理特征制定列線圖

缺氧風險評分和諾模圖的外部驗證

作者進一步探討了GSE32894、GSE13507和湘雅醫院測序隊列中缺氧風險評分對預后的預測價值。正如預期的那樣，在GSE32894隊列中，與低風險評分組患者相比，高風險評分組患者的OS較差（圖3A）。1年、3年和5年OS的預測準確度分別為0.81、0.75和0.78（圖3B）。同樣，在GSE13507中，較高的風險評分預測較差的OS（圖3C）。1年、3年和5年OS的預測準確度分別為0.67、0.69和0.61（圖3D）。在湘雅醫院測序隊列中，較高的風險評分也預示著較差的OS（圖3E）。1年、2年和3年OS的預測準確度分別為0.69、0.61和0.75（圖3F）。

圖3：缺氧風險評分模型的外部驗證

缺氧風險評分與TME免疫特征相關并預測ICB的臨床反應

腫瘤免疫微環境的狀態決定了癌細胞的命運和免疫治療的療效。作者首先分析了風險評分與癌癥免疫周期活動之間的相關性。顯然，在高風險評分組，癌細胞抗原釋放、T細胞募集、CD8 T細胞募集、Th1細胞募集、NK細胞募集、癌細胞殺傷等幾種抗癌免疫反應的活性更高（圖4A）。因此，CD8 T細胞、NK細胞、Th1細胞和樹突細胞等相應TIICs的浸潤水平與缺氧風險評分呈正相關（圖4B））。基于這些數據，作者提出高風險評分的病人可能表現對ICB更敏感的炎癥表型。因此，作者隨后將風險評分與預測ICB功效的因素相關聯。風險評分與TIS呈正相關（圖4C）。同時，風險評分也與許多免疫檢查點（如CD274、CTLA4和PDCD1）的表達和免疫治療反應相關基因特征的富集評分呈正相關（圖4D、4E）。

圖4：缺氧風險評分與TME的免疫特征相關并預測ICB的臨床反應

缺氧風險評分分層分子亞型并輔助精準醫學

50個標志性信號通路富集分數的差異表明缺氧風險評分組之間存在顯著不同的生物學功能（圖5A）。MYC目標信號和DNA修復信號是低風險評分組中最豐富的特征。相比之下，刺猬信號通路、KRAS信號通路和缺氧信號通路在高風險評分組中被顯著富集。這些結果表明缺氧基因可能通過調節這些標志性途徑來影響BLCA的進展。圖5B顯示缺氧風險評分與七個經典分子亞型分類之間的相關性。值得注意的是，高危評分組為基礎亞型，其特征為基礎分化、EMT分化、肌成纖維細胞、免疫分化和干擾素反應。相比之下，低風險評分組提示管腔亞型，其特征是管腔分化和 Ta 通路。一般來說，缺氧風險評分可以高度準確地預測分子亞型（圖 5C）。

接下來，作者探討了缺氧風險評分在預測幾種治療方案的治療反應中的作用。高風險評分組的患者表明他們可能對化療藥物更敏感，包括順鉑、多西他賽、紫杉醇、博來霉素、喜樹堿和長春堿（圖5D、E）。此外，WNT-β-catenin信號通路、PPARG信號通路和FGFR3信號通路等的幾種免疫抑制致癌途徑在低風險評分組被顯著富集。因此，阻斷這些致癌途徑可能使低風險評分組的患者受益（圖5F）。相反，放療和EGFR靶向治療特征在高風險評分組中被顯著富集。因此，高危評分組的患者可能對放療和EGFR靶向治療更敏感（圖5F）。

圖5：缺氧風險評分輔助精準醫學

驗證缺氧風險評分在湘雅隊列、GSE13507和GSE32894中的作用

在作者的隊列（湘雅隊列）中，進一步驗證了缺氧風險評分在預測免疫表型、分子亞型和治療機會方面的作用。缺氧風險評分與抗癌免疫循環的富集評分呈正相關（圖6A）。一致地，缺氧風險評分與幾種相應TIIC的浸潤水平呈正相關，例如CD8 T細胞、NK細胞和樹突細胞（圖6E）。同時，缺氧風險評分也與免疫檢查點、TIS和ICB反應相關特征的富集評分呈正相關（圖6B-D）。此外，缺氧風險評分可以準確地對湘雅隊列中的分子亞型和相應的亞型特定特征進行分類（圖6F）。在七個獨立系統中，AUC范圍從0.86到0.93（圖6G）。正如預期的那樣，缺氧風險評分可以預測放療和幾種靶向治療的臨床反應（圖6H）。高危評分組的患者可能對放療和EGFR靶向治療更敏感。然而，靶向治療，如阻斷FGFR3網絡和阻斷WNT-β-catenin網絡，可能更適合低風險評分組的患者。所有上述結果都在GSE13507和GSE32894中得到了成功驗證。

圖6：缺氧風險評分在湘雅測序組中的作用

文章小結

作者構建并驗證了一種新的缺氧風險評分，它可以預測BLCA的臨床治療結果和TME免疫特征，有助于BLCA的精準醫療。