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一個正常的癌癥免疫循環(huán)是對免疫檢查點抑制劑做出具有臨床響應(yīng)的先決條件。只有當(dāng)循環(huán)的每一步都被激活并正常運行時，免疫檢查點抑制劑才會誘導(dǎo)有意義的免疫反應(yīng)。
理想情況下，治療應(yīng)考慮癌癥免疫循環(huán)的每一個步驟，并提供個性化的治療方法，從而適應(yīng)個別患者特定癌癥免疫循環(huán)的功能障礙。
癌癥免疫循環(huán)包括啟動臨床有效的T細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答的幾個步驟：
① 腫瘤細(xì)胞釋放抗原；
② 抗原提呈細(xì)胞（APC）的抗原攝取；
③ 通過淋巴管系統(tǒng)將APCs運送至局部淋巴結(jié)；
④ 抗原呈遞給局部淋巴結(jié)中的幼稚T細(xì)胞；
⑤ 局部淋巴結(jié)中T細(xì)胞的激活；
⑥ T細(xì)胞通過血流到達(dá)局部腫瘤部位；
⑦ 腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。
癌癥免疫循環(huán)的所有步驟都需要正常運作，以產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答。但在癌癥患者中，癌癥免疫循環(huán)可能受損，缺乏有效的抗腫瘤免疫，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)展和進(jìn)展。
其中，局部淋巴結(jié)中T細(xì)胞啟動受損——免疫檢查點信號傳導(dǎo)，可導(dǎo)致癌癥免疫周期受損。
相應(yīng)地，免疫檢查點阻斷，阻斷T細(xì)胞激活的抑制信號，在治療癌癥中已經(jīng)顯示出巨大的成功，但是腫瘤細(xì)胞它從來不按套路出牌！這也是為什么免疫治療獲益僅僅局限于一小部分患者。
正常情況下，細(xì)胞死亡是維持組織機(jī)能和形態(tài)所必需的，包括細(xì)胞主動死亡——程序性死亡、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞被動死亡即細(xì)胞壞死。但是，腫瘤細(xì)胞就比較雞賊，它會想盡一切辦法和方式逃避“制裁”，免疫逃逸就是重要的一環(huán)。
什么是腫瘤免疫逃逸？
腫瘤免疫逃逸（Tumor immune escape）最早起源于20世紀(jì)70年代的Burnet等人提出的免疫監(jiān)視學(xué)說（Immune surveillance theory），認(rèn)為機(jī)體的免疫系統(tǒng)可以對“非己”的突變細(xì)胞發(fā)揮監(jiān)視作用，并可通過細(xì)胞免疫機(jī)制特異性地清除，以保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖的現(xiàn)象。當(dāng)突變細(xì)胞在各種因素的作用下逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視時，便可在體內(nèi)迅速分裂增殖，加速腫瘤的惡化。
導(dǎo)致直接逃逸的機(jī)制包括：
? 腫瘤下調(diào)表達(dá)腫瘤抗原：腫瘤通過下調(diào)腫瘤特異性抗原或相關(guān)抗原的表達(dá)，逃避T細(xì)胞的特異性免疫識別。
? 腫瘤自身的弱免疫原性：免疫原性較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答而易被清除，但是，免疫原性相對較弱的腫瘤細(xì)胞則能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而選擇性地增殖。
? 腫瘤抗原的封閉：腫瘤細(xì)胞可釋放出可溶性抗原分子，與抗腫瘤抗體結(jié)合形成復(fù)合物，與Fe受體結(jié)合，這種對抗腫瘤抗體的消耗和對Fe受體的封閉妨礙了免疫細(xì)胞發(fā)揮ADCC效應(yīng)。
? 腫瘤細(xì)胞低表達(dá)MHC分子：MHC I類分子提呈功能的缺乏常常是導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的主要原因之一，并且大多實體瘤均不表達(dá)MHC Ⅱ類分子，因此不能有效激活T輔助細(xì)胞。
? 腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激分子：即使腫瘤細(xì)胞可以通過其表面的MHC分子將腫瘤抗原直接提呈給T細(xì)胞，但由于缺乏共刺激信號，也不能激活T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞免疫無應(yīng)答甚至誘導(dǎo)耐受。
? 腫瘤凋亡制止：Fas屬于TNF受體家族，與其配體FasL結(jié)合能介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一方面腫瘤細(xì)胞本身只表達(dá)少量或不表達(dá)Fas，使其可以免受自身或免疫細(xì)胞的攻擊，另一方面腫瘤細(xì)胞通過主動表達(dá)FasL對浸潤的Fas陽性的效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行殺傷。
腫瘤還可以通過起腫瘤微環(huán)境為其免疫逃逸提供便利：
l 腫瘤相關(guān)免疫抑制因子：包括轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、白介素10（IL-10）、前列腺素E2（PDE2）、B7-Hs共抑制分子、趨化因子、代謝酶等。
l 腫瘤相關(guān)免疫抑制性細(xì)胞：
（1）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：是一個異質(zhì)性的群體，腫瘤微環(huán)境中的趨化因子通過Treg的受體CCR4，將胸腺、骨髓、淋巴結(jié)及外周的自然產(chǎn)生Treg募集至腫瘤進(jìn)而抑制免疫。
（2）腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）：在肝癌、肺癌和乳腺癌等腫瘤組織中，非但不能清除腫瘤，反而主動抑制機(jī)體免疫應(yīng)答，在腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起了“幫兇”的作用。
（3）髓系來源的抑制性細(xì)胞（MDSC）：能表達(dá)多種促血管生成因子，直接促進(jìn)腫瘤血管形成，同時能通過高表達(dá)的ARG1、iNOS和ROS抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性抗腫瘤免疫以及NK與巨噬介導(dǎo)的天然抗腫瘤免疫。
l 炎癥反應(yīng)：免疫細(xì)胞能夠通過向腫瘤微環(huán)境釋放多種活性因子促進(jìn)癌癥的進(jìn)展，這些因子包括：促進(jìn)腫瘤增殖的生長因子、抑制腫瘤凋亡的生存因子、促腫瘤血管生成因子、促進(jìn)組織重塑以及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的基質(zhì)蛋白酶、促進(jìn)上皮間質(zhì)化的誘導(dǎo)因子等。
在某些腫瘤類型中，炎癥反應(yīng)在早期細(xì)胞癌變階段就已出現(xiàn)，并參與促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。組織局部微環(huán)境，通過調(diào)節(jié)炎癥網(wǎng)絡(luò)或“炎癥的內(nèi)容”，決定了炎癥究竟是起著清除還是幫助腫瘤的作用。還有重要的一點，不同細(xì)胞亞群之間的相互通信使腫瘤組織能夠增殖、遷移和逃避免疫反應(yīng)。
所以，腫瘤進(jìn)化成免疫“隱形人”，又給自己創(chuàng)造了有利的環(huán)境，問題來了：
我們怎么能從多樣本大數(shù)據(jù)中探究免疫逃逸的軟肋？
如何找到一種方式預(yù)測患者適合的個性化治療方向？
療效好的患者有哪些特點，療效差的患者又是如何敗給了免疫逃逸？
針對免疫逃逸該如何生信？
不需要“頭大”，小編已經(jīng)擬好了解決方案，不過數(shù)量有限。
還需思量一下的，最多有24小時，明天公開思路整理。
