欧美日本成人_亚洲一区二区日本_国产污视频在线观看_先锋影视av_99视频+国产日韩欧美_黄页视频在线免费观看_天海翼av在线播放_在线视频精品免费_黄色一级片免费在线观看_国内精品久久久久久久_av动漫网站_日本a级大片

大家好呀！今天給大家介紹一篇2021年7月發(fā)表在Bioinformatics（IF:6.937）上的文章。作者使用CNN和多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建可以預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者生存期情況的預(yù)測(cè)模型。

PathCNN: interpretable convolutional neural networks for survival prediction and pathway analysis applied to glioblastoma

PathCNN:卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤的生存情況和通路分析

摘要：

        卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNNs）在圖像識(shí)別和計(jì)算機(jī)視覺(jué)方面取得巨大成功。然而，由于深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的主要障礙是缺乏可解釋性并且生物矩陣數(shù)據(jù)是以非網(wǎng)格結(jié)構(gòu)形式不能直接應(yīng)用CNN。為解決以上問(wèn)題，作者提出一種新的方法—PathCNN。該方法使用新定義的路徑圖像在多組學(xué)數(shù)據(jù)上構(gòu)建一個(gè)CNN模型。PathCNN可以準(zhǔn)確區(qū)分膠質(zhì)瘤（GBM）的長(zhǎng)期生存（LTS）和非長(zhǎng)期生存（non-LTS），使用可視化分析和統(tǒng)計(jì)分析可以鑒定與GBM有關(guān)的通路。總的來(lái)說(shuō)，PathCNN表明CNN可以應(yīng)用于多組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者的生存情況。

方法：

1.數(shù)據(jù)

    從cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)下載GBM的mRNA數(shù)據(jù)，CNV數(shù)據(jù)和DNA甲基化數(shù)據(jù)。分別用G，C和M∈R^n×r，n和r代表樣本數(shù)量和基因數(shù)量。長(zhǎng)期生存（LTS）定義為生存期超過(guò)2年，non-LTS定義為生存期未超過(guò)2年。

2.通路圖像

        從KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)獲取通路信息和通路相關(guān)基因，共獲得146條通路。對(duì)于通路p_i，從mRNA表達(dá)矩陣G提取相關(guān)基因，生成中間矩陣B∈R^n×ri，r_i是通路p_i中涉及的基因數(shù)量，矩陣B的行為樣本數(shù)量，列為通路p_i中涉及的基因數(shù)量。對(duì)矩陣B進(jìn)行PCA分析，生成G_pi∈R^n×q，q代表PCs數(shù)量。對(duì)CNV數(shù)據(jù)和DNA甲基化數(shù)據(jù)進(jìn)行同樣分析，分別生成矩陣C_pi∈R^n×q和M_pi∈R^n×q。由于共有通路146條，因此合并后的矩陣分別為G_p∈R^n×146q，C_p∈R^n×146q和M_pi∈R^n×146q。對(duì)每個(gè)樣本s_j生成單一矩陣G_sj∈R^146×q，C_sj∈R^146×q和M_sj∈R^146×q。將三個(gè)矩陣合并生成每個(gè)樣本s_j的通路圖像K_sj∈R^146×3q，行為146條通路，列為3×q個(gè)PCs，作為CNN模型的輸入（圖1）。

3.通路排序

        使用Grad-CAM鑒定GBM中與LTS相關(guān)的重要通路。計(jì)算146條通路間的Pearson相關(guān)性，相關(guān)性最高的通路排在通路圖像的最上方。

4.CNN結(jié)構(gòu)

        CNN結(jié)構(gòu)的輸入為通路圖像，共包括兩個(gè)卷積層，一個(gè)max-pooling層，一個(gè)dropout層和輸出層（圖2）。

5.使用Grad-CAM鑒定關(guān)鍵通路

        使用Grad-CAM鑒定通路圖像上與GBM患者LTS有關(guān)的重要像素點(diǎn)（圖3A）。對(duì)于給定像素點(diǎn)計(jì)算LTS組和non-LTS組的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖3B）。

結(jié)果：

1.數(shù)據(jù)集的獲取和下載

        本研究包含528例患者共有12042個(gè)mRNA表達(dá)，24776個(gè)CNV和1807個(gè)DNA甲基化數(shù)據(jù)。共有343例患者包含三種組學(xué)數(shù)據(jù)，共有8037個(gè)基因包括這三種組學(xué)數(shù)據(jù)。LTS組有55例患者，non-LTS組有232例患者。共有4989個(gè)基因涉及146條KEGG通路，每條通路有68個(gè)基因參與。對(duì)每種組學(xué)數(shù)據(jù)的通路進(jìn)行PCA分析。LTS組和non-LTS組的平均年齡分別為48和61，兩組年齡具有顯著差異。由于患者年齡對(duì)生存具有重要作用，因此CNN模型將年齡納入分析。

2.模型性能

        利用通路圖像構(gòu)建的CNN模型對(duì)GBM的LTS和non-LTS進(jìn)行分類，并進(jìn)行5倍交叉折疊驗(yàn)證。通路圖像包括146行（每行代表一條通路）和3×q列（q代表PC數(shù)量）。例如，q=2代表每列代表每種組學(xué)數(shù)據(jù)排名前2位的PC，組學(xué)數(shù)據(jù)排序?yàn)閙RNA，CNV和DNA甲基化。在建模過(guò)程中，q的值選擇從1到5。如圖4所示，當(dāng)q=2時(shí)模型的性能達(dá)到飽和，AUC值為0.753。當(dāng)模型沒(méi)有納入年齡數(shù)據(jù)時(shí)，q=2時(shí)AUC為0.677，結(jié)果表明年齡對(duì)建模的重要性。

        隨后，作者比較mRNA，CNV和DNA甲基化數(shù)據(jù)的排序?qū)δＰ托阅艿谋容^。三種組學(xué)數(shù)據(jù)排序?yàn)镃NV，mRNA和DNA甲基化時(shí)AUC最差，為0.736，排序?yàn)镃NV，DNA甲基化和mRNA以及DNA甲基化，mRNA和CNV時(shí)AUC分別為0.741和0.747。其他排序方法的平均AUC為0.755，與本研究的排序方法結(jié)果相似。模型性能的差異可能是由于不同數(shù)據(jù)的相關(guān)性造成的。

        為評(píng)估對(duì)模型性能影響最大的組學(xué)數(shù)據(jù)類型，作者分別使用兩種組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建模型。如圖5所示，基于mRNA和CNV構(gòu)建的模型和基于CNV和DNA甲基化構(gòu)建的模型AUC分別為0.749和0.748，mRNA和DNA甲基化構(gòu)建的模型AUC為0.740。此外使用單一組學(xué)數(shù)據(jù)mRNA，CNV和DNA甲基化構(gòu)建的模型AUC分別為0.699，0.715和0.687。

3.與其他模型的比較

        作者將PathCNN和logistic回歸，SVM，全連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和MiNet的預(yù)測(cè)性能進(jìn)行比較。此外，作者還從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)下載了其他癌癥的mRNA，CNV和DNA甲基化數(shù)據(jù)，包括腎癌，低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）和肺腺癌（LUAD）。表1為每種癌癥的基因數(shù)量，對(duì)于其他三種癌癥來(lái)說(shuō)，LTS定義為生存期超過(guò)三年，non-LTS定義為生存期未超過(guò)三年。LTS組和non-LTS組分別有154和69例，156和75例，110和115例。結(jié)果如表2所示，對(duì)于大多數(shù)癌癥來(lái)說(shuō)PathCNN的性能優(yōu)于其他機(jī)器學(xué)習(xí)方法，對(duì)于LGG來(lái)說(shuō)RBF和SVM的性能較優(yōu)于PathCNN。有趣的是，PathCNN的標(biāo)準(zhǔn)差最小表明PathCNN的穩(wěn)定性最好。

4.鑒定關(guān)鍵通路

    為鑒定與GBM患者生存有關(guān)且與年齡無(wú)關(guān)的生物學(xué)機(jī)制，作者將年齡從CNN模型中去除，使用通路圖像輸入訓(xùn)練模型。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果表明，有4個(gè)區(qū)域的p值小于0.001，共包括15個(gè)像素和10條通路（圖6和表3）。每個(gè)像素代表一個(gè)PC，mRNA的PC1和PC2。富集于細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體互作，趨化因子信號(hào)通路和NOD-like受體信號(hào)通路。CNV的PC1和PC2富集于α-亞麻酸代謝和亞油酸代謝通路。與亞油酸代謝和α-亞麻酸代謝有關(guān)的基因分別有29和19個(gè)基因，共有基因16個(gè)。根據(jù)PC值的中位數(shù)將患者分為不同亞組，使用KM分析研究亞組的生存情況。圖7A-7D為mRNA富集的通路細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體互作，趨化因子信號(hào)通路，NOD-like受體信號(hào)通路和ECM受體互作的KM分析結(jié)果，圖7E和7F為CNV富集的通路亞油酸代謝和神經(jīng)活性配體-受體互作的KM分析結(jié)果。

結(jié)論：

        作者基于通路圖像的概念和多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建CNN模型以預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者的生存情況—PathCNN。該模型可以準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者的長(zhǎng)期生存期和非長(zhǎng)期生存期，且性能優(yōu)于機(jī)器學(xué)習(xí)方法。