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談起腫瘤的免疫治療，我們大概是這樣一種心情：“免疫逃逸機制錯綜復雜，腫瘤異質性高到飛起，免疫治療碰碰運氣~”。有沒有一種大力出奇跡的檢測手段或者預測和腫瘤患者適不適合接受免疫治療呢？那肯定是有的，今天就給大家介紹一個神器，TIDE平臺工具，2018年由劉小樂教授課題組搭建維護。對，就是他們開發了TIMER數據庫，可以說是造福一方啊！話不多說，這次我們看看2020年版本的TIDE有哪些更新之處。
Large-scale public data reuse to model immunotherapy response and resistance
Abstract
目前公布的免疫檢查點阻斷劑(immune checkpoint blockade, ICB)的腫瘤試驗提供了大量的組學數據，但只能片面的評估腫瘤對ICB的反應強度，以及推測腫瘤細胞發生免疫逃逸的機制。作者在TIDE (http://tide.dfci.harvard.edu)上整合了已經發表的ICB試驗、非免疫療法腫瘤圖譜和CRISPR篩選的大規模組學數據和生物標志物。總共包含188個公共數據庫的腫瘤隊列，樣本總量超過33K。其中，包括12個ICB臨床研究的998個腫瘤，8個鑒定抗癌免疫應答基因的CRISPR篩選數據。作者將這些數據整合到TIDE網絡平臺上，通過三個交互分析模塊，展示了公共數據在提出假設、生物標記物優化和患者分層方面的效用。
Background
多個研究隊列評估了許多具有預測ICB反應的生物標志物，并且發表了論文。但每個研究隊列的病人數量有限，預測能力缺少大樣本的檢測。為了解決這個問題，作者將已發表的ICB試驗、非免疫療法腫瘤圖譜和CRISPR篩選的大規模組學數據和生物標志物整合到TIDE網絡平臺上(http://tide.dfci.harvard.edu)。
此前，作者基于轉錄組數據開發了TIDE算法，通過模擬腫瘤免疫功能障礙和免疫清除過程預測ICB反應程度。TIDE建模的樣本來自TCGA、METABRIC和PRECOG，以及作者的研究隊列。
Construction and content
作者收集了來自12項ICB臨床研究的998個腫瘤的組學數據，以及8項CRISPR數據，這些篩選鑒定了淋巴細胞介導的癌癥殺傷和免疫治療反應的基因。
接受ICB的臨床研究數據包括了188個腫瘤隊列，總共33K個樣本。這些樣本來自TCGA、METABRIC和PRECOG。作者將這些數據整合到TIDE網絡平臺上，通過三個交互分析模塊，展示了公共數據在提出假設、生物標記物優化和患者分層方面的效用（圖1）。接下來看看這三個模塊分別包括什么吧。
Utility and discussion
Gene set prioritization module
在TIDE網站，第一個模塊可以計算輸入基因集的T cell dysfunction評分，T cell exclusion評分，與接受ICB患者的生存結局的相關性，以及在CRISPR篩查的logFC值，根據上述四類指標對輸入基因集進行綜合排序。（圖1A）這個模塊可以用來評估每個基因的表達與ICB反應結果、T細胞功能障礙水平、T細胞排斥水平和CRISPR篩選的表型之間的關聯。并且可以進一步查詢基因的表達、拷貝數、體細胞突變和DNA甲基化水平與臨床結果的相關性。作者選用OASIS數據庫中696個可用藥基因為例演示，如AXL, Tyro3/ AXL /Mer家族受體酪氨酸激酶。如圖2所示，高表達的AXL基因與T細胞功能障礙表型相關。同時，AXL高表達也與ICB治療后膀胱癌和黑色素瘤ICB治療結果相關。在促進T細胞排斥的細胞類型中，MDSC細胞和CAF細胞都有非常高的AXL表達水平。并且在臨床試驗NCT03184571中，AXL抑制劑和抗PD1的聯合在AXL陽性的非小細胞肺癌患者中取得初步的療效1。因此，該模塊可以對發現聯合免疫療法最有潛力的基因進行優先排序。
Biomarker evaluation module
第二個模塊收錄了如CD274, CD8, IFNG等與腫瘤細胞發生免疫逃逸相關的生物標記物。在第二個模塊中，可以在多個ICB治療研究中，比較研究的基因集與收錄的生物標記物的預測ICB治療結果的效能，還可以觀察研究基因集的預后價值。
作者選取了一個包含7個基因的生物標記進行舉例。該生物標記所包含的分子與腫瘤免疫逃避相關。根據這些基因在這些基因與抗癌免疫反應的相關性對該模型進行加權計算。結果顯示，在16個ICB治療隊列中，12個的受試者工作特征曲線(AUC)下的面積大于0.5(圖3)。在兩個亞組中，上述生物標記也可以預測ICB治療的患者的生存期獲益(圖4，two-sided Cox-PH p value <0.05)。文中還提到，目前單個ICB隊列報道的生物標記在其他ICB研究隊列中出現了顯著的預測差異 (見原文附加文件)。所以，綜合不同的ICB隊列對生物標志物的真正的預測效能是十分重要的。
Biomarker consensus module
在第三個模塊中，通過分析患者接受ICB治療后的數據，評價輸入的生物標記是否具有預測ICB治療反應 (圖1C)。對患者接受ICB治療前的轉錄組測序數據進行分析，研究者可以利用TIDE這個模塊以及已經報道過的生物標記物 (見原文附加文件) 來預測患者對ICB治療的反應。值得注意的是，作者開發的第二個和第三個模塊中，只收錄轉錄組測序數據，不包括基因的突變數據。因為腫瘤突變信息會隨著不同的實驗平臺、不同的樣本類型和不同的算法出現差異。盡管，腫瘤突變負荷(TMB) 目前被認為是ICB反應的生物標志之一，但是否能推廣到不同的研究隊列仍然未知。作者上傳了抗PD1治療前黑色素瘤隊列2的表達矩陣，通過第三個模塊計算，多個生物標記預測可以獲益ICB的患者，對ICB的反應程度越高。例如，其中一個患者Pt2的腫瘤TIDE評分為負，這表明不具備腫瘤免疫逃避的表型。Pt2的預測ICB反應的生物標志物，如IFNG、MSI和PDL1 (CD274) 表達水平均為陽性。
這些計算結果提示Pt2可以對ICB有反應，事實上Pt2確實從ICB治療中獲益。相比之下，作者通過第三個模塊的分析，預測出不能從ICB獲益的患者(表1)。
例如，患者Pt10腫瘤的TIDE評分高，IFNG、MSI和PDL1水平低。基于這個計算結果， Pt10被預測為ICB無應答者。現實中Pt10未能從ICB治療中受益。TIDE分析結果還顯示，由于MDSC和CAF浸潤水平的高，Pt10擁有較高的T細胞排斥生物標志物表達水平。因此，Pt10可能需要消除MDSC和CAF的免疫抑制影響才能，產生對ICB的反應。
Conclusions
作者搭建了TIDE網絡平臺，通過分析研究者上傳的患者組學信息來推斷、評估生物標志物預測患者接受ICB治療后的臨床反應。腫瘤的免疫治療給一部分患者帶來了新的希望，但是，尚有眾多腫瘤患者無法從ICB治療中獲益。很大程度上，是因為腫瘤組織的高度異質性，使精準治療無法發揮真正的實力。本網站的出現，為這一困境提供了一個解決方案，但是美中不足的是，TIDE收錄的數據仍然有限，目前仍有大量的免疫治療測序數據未公開。在未來，隨著TIDE網絡平臺逐步發展，將為癌癥免疫學的機制研究和免疫腫瘤學的生物標志物發現帶來更大的價值和益處。
小編有話說：
這個網站上線已經2年，小編查詢了下，已經有多篇文章使用了這個工具，如2022年11月發表在《Molecular Cancer》的一篇單基因泛腫瘤的生信分析，題目為“Hiding in the dark: pan-cancer characterization of expression and clinical relevance of CD40 to immune checkpoint blockade therapy” ，作者通過TIDE數據庫評估了CD40預測不同腫瘤免疫治療效果的價值；還有2022年7月發表在《Computational and Structural Biotechnology Journal》的“MXD3 as an onco-immunological biomarker encompassing the tumor microenvironment, disease staging, prognoses, and therapeutic responses in multiple cancer types” 分析了MXD3與其他生物標志物進行免疫檢測點抑制劑療效預測的對比。所有，如果使用恰當，這個寶藏工具一定可以對你的研究結果大有幫助！
1. Felip E, Brunsvig P, Vinolas N, et al. A phase II study of bemcentinib (BGB324), a first-in-class highly selective AXL inhibitor, with pembrolizumab in pts with advanced NSCLC: OS for stage I and preliminary stage II efficacy. Journal of Clinical Oncology. 2019;37(15_suppl):9098-9098.
2. Hugo W, Zaretsky JM, Sun L, et al. Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma. Cell. 2016;165(1):35-44.
