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前言：
現(xiàn)在我們認(rèn)為免疫介導(dǎo)的衰老在癌癥中發(fā)揮了重要的作用。與腫瘤相關(guān)的Th1細(xì)胞、細(xì)胞因子或針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗體都會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。這一概念不同于細(xì)胞毒性治療（通常針對(duì)癌細(xì)胞的基因）。免疫系統(tǒng)的能力是在腫瘤周圍建立一道“防御墻”，同時(shí)也將腫瘤微環(huán)境置于抗癌戰(zhàn)場(chǎng)中。免疫系統(tǒng)還使腫瘤細(xì)胞保持在非增殖狀態(tài)，從而糾正異常的組織動(dòng)態(tài)平衡。該綜述描述了細(xì)胞因子在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)衰老的機(jī)制?？偠灾?，通過免疫細(xì)胞加強(qiáng)腫瘤的衰老監(jiān)測(cè)是未來努力的方向之一。
背景知識(shí)：
組織動(dòng)態(tài)平衡是由組織生成（細(xì)胞的增殖、分化）和清除（老化或死亡）之間平衡調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)過程 (圖1A)。雖然細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的一種形式，但衰老是細(xì)胞抵抗凋亡的一種終極狀態(tài)。因此，盡管受到生長(zhǎng)因子的刺激，衰老的細(xì)胞仍然可以存活，但會(huì)永久地停止生長(zhǎng)，不能重新進(jìn)入細(xì)胞周期。然而，也有研究表明，生長(zhǎng)受阻的癌細(xì)胞可以逃脫衰老，并產(chǎn)生更具侵襲性的腫瘤。衰老的另一個(gè)特征是細(xì)胞保持代謝活性，并分泌多種促炎因子，包括趨化因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶，這被稱為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)。SASP引起組織微環(huán)境的變化，吸引免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞，并通過促進(jìn)組織再生來取代衰老細(xì)胞（比如：通過調(diào)節(jié)干細(xì)胞和祖細(xì)胞，誘導(dǎo)血管生成或細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)）?？傊?，SASP參與組織動(dòng)態(tài)平衡的維持。除了這些有益的特征外，SASP也有“消極的一面”，因?yàn)镾ASP可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生或調(diào)節(jié)衰老逃逸。在人體中，細(xì)胞衰老通常是對(duì)內(nèi)在或外在細(xì)胞應(yīng)激的反應(yīng)，如DNA損傷、異常的有絲分裂信號(hào)、端粒縮短、表觀遺傳學(xué)變化、炎癥信號(hào)、或暴露于電離輻射或遺傳毒性物質(zhì)。此外，細(xì)胞衰老的不同觸發(fā)因素和多個(gè)階段、特定的細(xì)胞類型和細(xì)胞間的變異性是可以調(diào)節(jié)SASP組成，從而影響免疫介導(dǎo)的清除和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的效果。雖然人們?cè)缇椭滥[瘤的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，但過去最能描述腫瘤形成的分子事件的是癌基因的激活和抑癌基因的抑制(圖1B)。事實(shí)上，腫瘤不僅含有癌細(xì)胞，還含有一系列“正?！钡姆前┌Y細(xì)胞，特別是免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞。有趣的是，許多癌細(xì)胞相關(guān)的損傷，如基因組不穩(wěn)定和有絲分裂失調(diào)，都是細(xì)胞衰老的潛在觸發(fā)因素。衰老細(xì)胞存在于大多數(shù)(不是全部)癌癥中，并且最近被添加到癌癥標(biāo)志列表中。衰老通常被認(rèn)為是一種保護(hù)性的腫瘤抑制機(jī)制，因?yàn)樗柚沽税┘?xì)胞的增殖和從癌前向惡性腫瘤的進(jìn)展。除了固有的細(xì)胞損傷外，免疫細(xì)胞還可以通過分泌特定的細(xì)胞因子來誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的衰老(CIS)已被認(rèn)為是阻止惡性腫瘤生長(zhǎng)的重要屏障。由于衰老也可以在TME的非癌癥細(xì)胞類型(即間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞)中發(fā)生，這又增加了我們理解細(xì)胞衰老在癌癥中作用的難度。在這篇綜述中，作者詳細(xì)介紹了CIS如何影響TME中的腫瘤和非腫瘤細(xì)胞，以及SASP如何調(diào)節(jié)TME。
腫瘤微環(huán)境(TME)
實(shí)體瘤是由腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外環(huán)境(包括細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞分泌的可溶性生物分子)相互作用而形成的復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的環(huán)境。此外，許多腫瘤已被證明含有微生物組，例如結(jié)直腸癌、皮膚癌和乳腺癌，這無疑增加了TME的復(fù)雜性。雖然科學(xué)家們已經(jīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞衰老進(jìn)行了詳細(xì)的研究，但細(xì)胞衰老仍可以直接或間接地影響許多不同類型細(xì)胞的行為。
同一種癌癥的不同的患者之間、同一患者的不同腫瘤之間，甚至在單個(gè)腫瘤內(nèi)腫瘤細(xì)胞都是高度異質(zhì)性的。這種異質(zhì)性與腫瘤細(xì)胞的高基因突變和表觀遺傳修飾、增殖率以及與周圍微環(huán)境的相互作用有關(guān)。此外，科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞可以處于休眠狀態(tài)，要么是靜止?fàn)顟B(tài)，要么是衰老狀態(tài)。靜止?fàn)顟B(tài)是可逆的，靜止的細(xì)胞能夠在受到特定信號(hào)(例如，生長(zhǎng)因子)的刺激后在較短的時(shí)間內(nèi)重新進(jìn)入細(xì)胞周期，這取決于靜止的“深度”。相反，衰老通常被認(rèn)為是一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的過程，其特征是永久性的細(xì)胞生長(zhǎng)停止，盡管已經(jīng)描述了逃脫衰老。然而，衰老細(xì)胞在分泌生物活性信號(hào)(如細(xì)胞因子、蛋白酶、生長(zhǎng)因子)方面保持活躍，并能適應(yīng)干細(xì)胞的功能。
TME的免疫細(xì)胞組成包括腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TILs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TANs)和髓系抑制細(xì)胞(MDSCs)。隨著免疫治療等新療法的出現(xiàn)，抗腫瘤治療的重點(diǎn)從靶向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘邢騎ME的細(xì)胞。這種轉(zhuǎn)變使TME的免疫細(xì)胞成為關(guān)注的焦點(diǎn)，因?yàn)槊庖忒煼ㄍㄟ^免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞間接殺死腫瘤。因此，分析腫瘤中存在的細(xì)胞類型和分子將有助于闡明控制腫瘤的機(jī)制。
TIL由幾個(gè)免疫細(xì)胞亞群組成，包括T細(xì)胞、先天淋巴細(xì)胞如自然殺傷細(xì)胞（NKs）和B細(xì)胞。所有這些細(xì)胞都在血液中循環(huán)，必須遷移到腫瘤中，才能發(fā)揮促腫瘤和抗腫瘤的功能。TIL的成分隨腫瘤類型的不同而變化，并且變化很大。
自然殺傷細(xì)胞(NK)：NKs是一種天然的淋巴樣細(xì)胞，具有與CD8+T細(xì)胞相似的細(xì)胞毒功能，但沒有克隆型受體。NKs通過釋放顆粒酶和穿孔素來殺死目標(biāo)。為了防止對(duì)正常細(xì)胞的殺傷，NKs具有抑制性受體和NK激活性受體。抑制受體與主要組織相容性復(fù)合體I類分子(MHC-I)相互作用，避免殺死MHC-I陽性細(xì)胞。激活受體識(shí)別來自病原體、病毒或生長(zhǎng)因子的分子。在肺癌和胃腸癌中，NK細(xì)胞改變了抑制性和激活性受體的表達(dá)，過度表達(dá)耗竭標(biāo)志，如帶有Ig和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體(TIGIT)和T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域包含蛋白3(TIM-3)。T細(xì)胞的經(jīng)典的耗竭標(biāo)志--程序性細(xì)胞死亡1(PD-1)，似乎在NK耗竭中沒有起作用。
T細(xì)胞：CD8+T細(xì)胞在與T細(xì)胞受體(TCR)結(jié)合時(shí)識(shí)別MHC-I復(fù)合體上的抗原。CD8+T細(xì)胞的激活發(fā)生在腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中。在淋巴結(jié)中（腫瘤），傳統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞(CDCs)在MHC-I上交叉呈遞腫瘤抗原。CD4+T輔助細(xì)胞促進(jìn)CD8+T細(xì)胞進(jìn)一步克隆擴(kuò)增和分化為效應(yīng)性和記憶性T細(xì)胞。CD8+效應(yīng)T細(xì)胞可通過釋放穿孔素和顆粒酶或通過Fas-Fas配體結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來殺傷轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)可分為Tc1、Tc2、Tc9、Tc17和Tc22亞型。在實(shí)體瘤中，產(chǎn)生INF-γ的Tc1細(xì)胞是最常見的亞型，但不同的腫瘤類型具有不同的CTL亞型。在許多腫瘤中，如結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌或膀胱癌，CD8+CTL的浸潤(rùn)被認(rèn)為是一個(gè)很好的預(yù)后標(biāo)志。然而，在大型進(jìn)展性腫瘤中，CTL通常是耗盡和功能失調(diào)的，并表達(dá)高水平的耗竭標(biāo)志，如PD-1、淋巴細(xì)胞激活基因3(LAG-3)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)或TIGIT。CD4+T輔助細(xì)胞(Th)識(shí)別與抗原提呈細(xì)胞(APC)上的MHC-II復(fù)合體相關(guān)的抗原。由于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞不表達(dá)MHC-II，因此CD4+Th細(xì)胞不能直接感知腫瘤抗原或腫瘤細(xì)胞。然而，Th細(xì)胞是任何抗腫瘤免疫反應(yīng)所必需的，因?yàn)門h細(xì)胞調(diào)節(jié)大多數(shù)TIL的免疫功能。根據(jù)APC產(chǎn)生的細(xì)胞因子環(huán)境，幼稚的CD4+T細(xì)胞可以分化為幾個(gè)亞型。在腫瘤中，Th1細(xì)胞最為豐富，但也存在Th2、Th17、Th9、Th22和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)等其他亞型。在幾種癌癥類型中，包括乳腺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌或肺癌，產(chǎn)生INF-γ的Th1細(xì)胞與良好的預(yù)后有關(guān)。在一些腫瘤實(shí)體中，產(chǎn)生IL-4的Th2細(xì)胞和產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞主要與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。產(chǎn)生IL-22的Th22細(xì)胞數(shù)量增加與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，這與IL-22的免疫抑制功能有關(guān)。CD4+Tregs具有免疫抑制功能，因此具有促進(jìn)腫瘤的作用。
B細(xì)胞：與T細(xì)胞相比，TME中B細(xì)胞的數(shù)量較少。一些研究確定了其促進(jìn)腫瘤的作用，而另一些研究表明與B細(xì)胞改善癌癥預(yù)后有關(guān)，尤其是在具有三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的淋巴器官形成時(shí)。在這些三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)中，B細(xì)胞向T細(xì)胞遞送腫瘤抗原，產(chǎn)生抗腫瘤抗體，并分泌可以增強(qiáng)CTL功能的細(xì)胞因子。并且，B細(xì)胞也可以通過分泌細(xì)胞因子IL-10和TGF-β促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。
腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)：腫瘤細(xì)胞主要通過分泌集落刺激因子-1(CSF-1)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP1)從外周血中招募循環(huán)中的單核細(xì)胞進(jìn)入腫瘤中。在TME中，滲透的單核細(xì)胞被極化成M1和M2巨噬細(xì)胞。傳統(tǒng)上，產(chǎn)生活性氧(ROS)的M1巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)的抑制因子，而產(chǎn)生IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的M2巨噬細(xì)胞被認(rèn)為促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。
樹突狀細(xì)胞(DCs)：DCs起源于骨髓中的祖細(xì)胞，在骨髓中DCs分化為漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和未成熟的樹突狀細(xì)胞。未成熟的DCs離開骨髓，遷移到遠(yuǎn)處的組織，并吞噬抗原。成熟的DCs是有效地處理這些抗原，并將抗原呈現(xiàn)在MHC-II復(fù)合體上的關(guān)鍵。
髓系來源的抑制細(xì)胞(MDSCs)：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源于骨髓中常見的髓系祖細(xì)胞。髓系祖細(xì)胞產(chǎn)生粒-單核細(xì)胞祖細(xì)胞和髓系樹突狀細(xì)胞祖細(xì)胞。祖細(xì)胞進(jìn)一步分化為中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和DC。然而，當(dāng)血液循環(huán)中可溶性因子的釋放受阻時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生未成熟的髓系前體細(xì)胞。這些未成熟的前體細(xì)胞表現(xiàn)出很強(qiáng)的免疫抑制能力，被稱為MDSCs。由于MDSCs是不成熟的，它們具有粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的特征。在TME中，MDSC可以被多種因素激活，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、基質(zhì)金屬肽酶9、INF-γ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、CCL2、C-X-C基序趨化因子配體5、CXCL12和前列腺素。這些因子中的大多數(shù)也是衰老細(xì)胞分泌程序SASP的成員。
腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TANS)：TANS是一種壽命較短的髓系免疫細(xì)胞，起源于髓系前體細(xì)胞。C-X-C趨化因子的分泌將中性粒細(xì)胞招募到組織中，但腫瘤細(xì)胞分泌的氧固醇和補(bǔ)體成分過敏曲霉毒素C5a有助于將中性粒細(xì)胞從血液中招募到腫瘤中。在腫瘤中，癌細(xì)胞可以通過分泌IL-1β和粒細(xì)胞集落刺激因子來顯著延長(zhǎng)TANS的存活期。G-CSF聯(lián)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可誘導(dǎo)TME中精氨酸酶1(Arg1)、一氧化氮(NO)和ROS表達(dá)。這些中性粒細(xì)胞衍生因子有效地抑制TME中T細(xì)胞的激活。TANs與前列腺素E2(PGE2)的合成和程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)的表達(dá)一起被認(rèn)為是免疫抑制的重要驅(qū)動(dòng)因素。但是，與TME中的其他免疫細(xì)胞一樣，TANS也可以顯示出抗腫瘤活性。TANS可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流直接殺死腫瘤細(xì)胞。
除了免疫細(xì)胞外，腫瘤細(xì)胞還與基質(zhì)細(xì)胞相互作用，從而重塑TME并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)?；|(zhì)細(xì)胞群主要包括內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和其他細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞是排列在血管或淋巴管內(nèi)壁的細(xì)胞。在腫瘤中，血液內(nèi)皮細(xì)胞(BECs)感知到腫瘤細(xì)胞（高代謝）誘導(dǎo)出的低氧環(huán)境，以創(chuàng)造新的血管，這一過程被稱為腫瘤血管生成。這使得腫瘤中的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的灌注量增加，同時(shí)也為細(xì)胞的滲透或擴(kuò)散提供了途徑。類似地，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞(LECs)通過淋巴管生成來形成新的淋巴管。淋巴管可增加腫瘤和淋巴結(jié)之間的細(xì)胞運(yùn)輸來調(diào)節(jié)腫瘤免疫。此外，淋巴管為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了額外的途徑。雖然腫瘤中的血管和淋巴管有功能的，但它們的結(jié)構(gòu)與生理上健康的血管不同；例如，腫瘤中的血管具有高度的通透性和混亂的結(jié)構(gòu)，部分血管甚至失去了基底膜的支持。腫瘤毛細(xì)血管周圍的周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞松散接觸，與健康血管相比，周細(xì)胞的數(shù)量失調(diào)。有趣的是，周細(xì)胞不僅在維持血管完整性方面起重要作用，而且還是多能細(xì)胞，是腫瘤干細(xì)胞的來源。腫瘤微環(huán)境的另一種重要細(xì)胞類型是癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)。CAF是在腫瘤中被重新激活的成纖維細(xì)胞，從而協(xié)調(diào)腫瘤的發(fā)展。事實(shí)上，CAF通過分泌生長(zhǎng)因子影響腫瘤細(xì)胞和毛細(xì)血管的生長(zhǎng)。因此，CAF在腫瘤中構(gòu)成了高度異質(zhì)性的細(xì)胞群體，并且仍然是癌癥中研究最多的間質(zhì)細(xì)胞類型之一。此外，在腫瘤間質(zhì)中還可以發(fā)現(xiàn)許多其他類型的細(xì)胞，如間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)或脂肪細(xì)胞。
細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和組成調(diào)節(jié)其生物力學(xué)和生化特性。ECM可以通過提供黏附配體和生物活性信號(hào)分子直接調(diào)節(jié)細(xì)胞的行為。ECM主要由膠原纖維和彈性纖維混合構(gòu)成，彈性纖維是一種核心支架，進(jìn)一步裝飾著糖蛋白、蛋白多糖和糖氨基多聚糖(GAG)。在TME中， ECM調(diào)節(jié)失調(diào)，經(jīng)常獲得促結(jié)締組織增生性表型，膠原含量增加，纖維排列增加，其他ECM蛋白和GAG失衡。同樣，基底膜在腫瘤中也受到損害。基底膜是上皮細(xì)胞或周圍血管(和部分淋巴管)下面的特殊基質(zhì)，主要由IV型膠原和層粘連蛋白組成。
如前所述，TME及其組成是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)(圖2)。尤其是TME中發(fā)現(xiàn)的不同細(xì)胞類型之間存在分子相互作用，使TME更加復(fù)雜。特別是，免疫系統(tǒng)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞分泌的可溶性因子對(duì)周圍組織有很大的影響。
通過毒性和無毒機(jī)制對(duì)腫瘤進(jìn)行免疫監(jiān)測(cè)
根據(jù)100多年前由Paul Ehrlich首次提出的“magic bullet”概念：腫瘤應(yīng)該通過切除或破壞細(xì)胞來根除。這種殺死腫瘤細(xì)胞的策略是“抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)”的基本原則，并依賴于(i)誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡(例如，凋亡)，(ii)壞死性細(xì)胞死亡，(iii)自噬，(iv)靶細(xì)胞溶解，或(v)氧化爆發(fā)。這一概念為目前腫瘤治療的四大支柱。在腫瘤開始轉(zhuǎn)移之前進(jìn)行徹底的手術(shù)切除，并通過放射治療消除剩余的腫塊、化療殺死播散的腫瘤細(xì)胞、通過細(xì)胞毒免疫治療破壞腫瘤細(xì)胞。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的引入，通過免疫細(xì)胞激活來控制播散性腫瘤被證明是治療惡性腫瘤一種非常成功的策略。這種腫瘤免疫監(jiān)測(cè)主要是在癌細(xì)胞被破壞的情況下考慮的。此外，由于腫瘤免疫控制可以通過無毒機(jī)制來解釋(圖3)，作者在這里重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞因子誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞衰老(CIS)。
眾所周知，免疫系統(tǒng)控制組織的動(dòng)態(tài)平衡，從而有效地防止組織過度生長(zhǎng)。通常情況下，免疫系統(tǒng)是用來限制癌癥的發(fā)展的，因?yàn)閻盒阅[瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)不同于正常細(xì)胞的標(biāo)志(即腫瘤抗原)，從而允許通過免疫細(xì)胞識(shí)別并破壞這些細(xì)胞。如果這種癌癥免疫監(jiān)控失敗，腫瘤的形成和進(jìn)展將進(jìn)入癌癥免疫編輯的過程，該過程包括三個(gè)階段：(i)消除、(ii)平衡和(iii)逃逸。首先，癌細(xì)胞的清除是通過NKs、CD8+CTL或中性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。除了直接殺死腫瘤細(xì)胞外，誘導(dǎo)衰老是另一種(無毒的)防止腫瘤生長(zhǎng)的方法。一般來說，衰老被定義為一種永久性的或持久的生長(zhǎng)停滯狀態(tài)，可由多種刺激誘導(dǎo)，包括DNA損傷、致癌因素、化療藥物或細(xì)胞因子。盡管衰老被認(rèn)為是一種強(qiáng)大的抗癌機(jī)制，但其也可能伴隨著SASP的形成。這種SASP含有許多促炎因子，如細(xì)胞因子(如IL-6)和趨化因子(如CCL2)，根據(jù)具體情況，這些因子可(i)加強(qiáng)細(xì)胞的衰老狀態(tài)，(ii)誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞的“旁觀者”衰老，(iii)促進(jìn)衰老細(xì)胞的免疫監(jiān)視，或(iv)促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。近年來，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同免疫細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的細(xì)胞因子在誘導(dǎo)衰老中的作用與衰老細(xì)胞所釋放的成分具有相似的作用。
TME中的衰老誘導(dǎo)作用
作者在這里集中描述CIS，包括調(diào)節(jié)這種細(xì)胞反應(yīng)的分子機(jī)制及其調(diào)控。除了上面解釋的衰老的一般概念外，作者在圖4中簡(jiǎn)要總結(jié)了細(xì)胞衰老的最重要的特征。
一種非常特殊的治療衰老誘導(dǎo)形式是CIS。大約10年前，在RIP-Tag2小鼠模型中，利用TAA特異性和非細(xì)胞毒性Th1細(xì)胞進(jìn)行靶向免疫治療，發(fā)現(xiàn)了CIS。TAG-Th1細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到荷瘤RIP-Tag2小鼠體內(nèi)可誘導(dǎo)體內(nèi)衰老，從而阻止腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展。這種治療反應(yīng)只有在INF-γ和TNF存在的情況下才能實(shí)現(xiàn)。通過使用TNR受體1(Tnfr1)或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活劑1(STAT1)的基因敲除小鼠，證明了不受干擾的細(xì)胞因子信號(hào)對(duì)CIS的重要性。
從荷瘤小鼠胰腺分離的胰島和β-癌細(xì)胞的體外研究揭示了其潛在的分子機(jī)制。在體內(nèi)，T細(xì)胞治療導(dǎo)致衰老相關(guān)的重要標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)(例如，p16，組蛋白3賴氨酸殘基9的三甲基化(H3K9me3)，以及核染色磷酸化異染色質(zhì)蛋白1伽馬(Hp1γ))，和增殖標(biāo)志物Ki-67的表達(dá)減少。在體外直接使用重組細(xì)胞因子INF-γ和TNF也得到了類似的結(jié)果。細(xì)胞因子治療也應(yīng)用于其他癌癥實(shí)體(鼠和人)，并通過兩種細(xì)胞因子的組合誘導(dǎo)衰老。
在此背景下，另一項(xiàng)研究揭示了細(xì)胞衰老和TME的關(guān)系，這取決于用于Th1細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移的給藥途徑。雖然在荷瘤的RIP-Tag2小鼠體內(nèi)，經(jīng)腹腔注射(i.p.)、靜脈注射(靜脈注射)應(yīng)用的TAA-Th1細(xì)胞幾乎相同，但靜脈注射可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的衰老誘導(dǎo)作用。轉(zhuǎn)移的CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)還伴隨著TME免疫結(jié)構(gòu)的變化，表現(xiàn)為B細(xì)胞和DC的募集，CD8+T細(xì)胞的侵襲減少，巨噬細(xì)胞耗竭。
除RIP-Tag2模型之外，Th1細(xì)胞及其相關(guān)的效應(yīng)細(xì)胞因子（INF-γ和TNF）也可以誘導(dǎo)衰老。在人源化NSG小鼠接受人橫紋肌肉瘤細(xì)胞系A(chǔ)204的腫瘤移植和NHS-IL12構(gòu)建的免疫治療的模型中也發(fā)現(xiàn)類似的情況。NHS-IL12是一種融合蛋白，由針對(duì)壞死細(xì)胞組蛋白的抗體和IL-12的功能域組成，IL-12是一種能夠介導(dǎo)INF-γ驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞因子。該療法得到了重組IL-2和IL-7的進(jìn)一步驗(yàn)證，并有效地誘導(dǎo)了肉瘤荷瘤小鼠的抗腫瘤免疫。異種移植瘤的腫瘤緩解和長(zhǎng)期存活不僅是由于癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的免疫介導(dǎo)的衰老誘導(dǎo)，還因?yàn)榧≡葱苑只恼T導(dǎo)。
并且該組還發(fā)現(xiàn)NHS-IL12治療與局部腫瘤照射相結(jié)合，提高了存活率和全身癌癥控制。這種治療方案增加了由于輻射引起的壞死細(xì)胞的比例，從而增強(qiáng)了腫瘤內(nèi)的免疫力。同樣，在人源化肉瘤荷瘤小鼠中，腫瘤細(xì)胞衰老和分化都是體內(nèi)治療的主要結(jié)果。通過分析不同的人類癌細(xì)胞株，這種由T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤反應(yīng)也在體外重現(xiàn)。這種潛在機(jī)制已經(jīng)被確定為依賴于Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子INF-γ和TNF。因此，CIS可以由新的治療方法產(chǎn)生。例如，將放射治療與免疫治療聯(lián)合。在基于細(xì)胞的免疫治療的背景下，最近也顯示γδT細(xì)胞具有良好的抗腫瘤活性。研究表明，IL-2、IL-12和IL-18等細(xì)胞因子對(duì)γδT細(xì)胞的非T細(xì)胞受體依賴性刺激增強(qiáng)了它們的抗腫瘤能力。這是因?yàn)棣忙腡細(xì)胞不僅通過顆粒酶或穿孔素等細(xì)胞毒性因子誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且還通過產(chǎn)生INF-γ和TNF來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老。一項(xiàng)對(duì)來自結(jié)直腸癌患者的腫瘤樣本的研究顯示，在癌細(xì)胞擴(kuò)散到腹膜期間，免疫細(xì)胞在TME中的滲透發(fā)生了改變。與原發(fā)腫瘤相比，轉(zhuǎn)移性病變的細(xì)胞增殖減少，衰老標(biāo)志物增強(qiáng)。一方面，促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的存在以及B細(xì)胞和濾泡Th細(xì)胞的增加促進(jìn)了新生血管的形成，另一方面，NK細(xì)胞通過上調(diào)INF-γ和TNF的水平對(duì)腹膜癌進(jìn)行免疫監(jiān)視，包括誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老。
在細(xì)胞培養(yǎng)方面。不同的報(bào)告--包括作者自己的工作--可能表明：與某些免疫細(xì)胞釋放這些因子的作用相比，直接應(yīng)用細(xì)胞因子具有類似的衰老誘導(dǎo)作用。雖然大多數(shù)報(bào)道集中在INF-γ和TNF單獨(dú)或聯(lián)合介導(dǎo)的作用，但其他細(xì)胞因子也與誘導(dǎo)衰老有關(guān)。有趣的是，CIS在其他類型的細(xì)胞（非腫瘤）中也有描述。例如，體外培養(yǎng)的膽管上皮細(xì)胞經(jīng)促炎細(xì)胞因子INF-β、INF-γ或TNF處理后的衰老依賴于共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變(Atm)通路的激活。當(dāng)細(xì)胞因子或H2O2處理誘導(dǎo)氧化應(yīng)激時(shí)，ATM激酶被磷酸化，進(jìn)而觸發(fā)p53的激活和p21的下游表達(dá)，最終介導(dǎo)衰老。與INF-β的暫時(shí)刺激不同，成纖維細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于這種細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致ROS觸發(fā)的DNA損傷反應(yīng)和依賴于P53的衰老誘導(dǎo)。
內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間暴露在INF-γ下會(huì)觸發(fā)P53介導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)而誘導(dǎo)衰老。另外，由于氧化應(yīng)激和β?lián)p傷的積累，體外處理的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)衰老相關(guān)DNA半乳糖苷酶(SA-β-GAL)活性增加，并形成G0/G1期停滯。細(xì)胞周期停滯是通過上調(diào)P53及其下游靶點(diǎn)p21的蛋白水平來實(shí)現(xiàn)的。在原代人類黑素細(xì)胞中，在INF-γ持續(xù)處理后也產(chǎn)生了類似的表型。Wang等人在這樣的黑素細(xì)胞中檢測(cè)到ROS的積累，并伴隨著活力的喪失、細(xì)胞凋亡以及衰老。觀察到的G1期細(xì)胞周期停滯是由p21蛋白表達(dá)增加所介導(dǎo)的，基本上需要Janus Kinase(JAK)2和STAT1介導(dǎo)的功能性INF信號(hào)。衰老黑素細(xì)胞的表型進(jìn)一步表現(xiàn)為形態(tài)和色素改變、SA-β-GAL活性增強(qiáng)、IL-6和熱休克蛋白-70的分泌。Huback ova等人。進(jìn)一步從分子水平分析了INF-γ對(duì)人和小鼠不同細(xì)胞類型的誘導(dǎo)作用。除了一般的方面，如氧化應(yīng)激和DNA損傷的形成，INF-γ(在某些情況下也包括TNF)誘導(dǎo)衰老歸因于潛在的TGF-β/smad信號(hào)。在機(jī)制上，細(xì)胞因子通過激活JAK/STAT信號(hào)通路和分泌TGF-β以自分泌和旁分泌的方式誘導(dǎo)NADPH氧化酶NOX1和NOX4(其中NOX4起主要作用)。腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶2(ANT2)的抑制進(jìn)一步促進(jìn)了ROS的積累和遺傳毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致CIS。
雖然細(xì)胞因子如INF-γ或TNF最初并不被用作衰老誘導(dǎo)劑，但研究表明，含有這些因子的SASP的形成可以通過旁分泌信號(hào)在鄰近細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老。對(duì)于化療藥物多西紫杉醇(DTX)或細(xì)胞因子誘導(dǎo)的衰老，也分析和比較了這種“旁觀者”效應(yīng)。使用小鼠細(xì)胞系B16F10(黑色素瘤)和TC-1(病毒轉(zhuǎn)化的肺上皮細(xì)胞)，結(jié)果表明DTX在這兩種類型的細(xì)胞中都能誘導(dǎo)p21介導(dǎo)的衰老程序，其中還包括能夠誘導(dǎo)“旁觀者”效應(yīng)造成衰老的SASP的形成。有趣的是，INF-γ和TNF的細(xì)胞因子組合并不能永久性地阻止癌細(xì)胞。由于只有B16F10細(xì)胞對(duì)最初的處理有反應(yīng)，例如通過上調(diào)p21和其他標(biāo)記物，也證明了這些細(xì)胞在停止細(xì)胞因子后又開始生長(zhǎng)。此外，細(xì)胞因子處理的B16F10細(xì)胞在體內(nèi)形成腫瘤，缺乏誘導(dǎo)衰老的能力。
Funck等人已報(bào)道通過先天免疫細(xì)胞的相互作用誘導(dǎo)人類黑色素瘤細(xì)胞衰老。根據(jù)觀察到I期黑色素瘤以非經(jīng)典單核細(xì)胞(即slanMo)聚集為特征，而III期黑色素瘤表達(dá)更多的NK，實(shí)驗(yàn)分析了它們之間的相互作用。結(jié)果表明，NK細(xì)胞的遷移是對(duì)含有CXCL8(也稱為IL-8)的slanMo細(xì)胞培養(yǎng)上清的反應(yīng)。兩種細(xì)胞共培養(yǎng)可誘導(dǎo)產(chǎn)生INF-γ和TNF（尤其是在Toll樣受體配體刺激下）。在Toll樣受體配體刺激下產(chǎn)生的高水平的細(xì)胞因子能夠誘導(dǎo)各種黑色素瘤細(xì)胞系的衰老，并進(jìn)一步伴隨著SASP的表達(dá)。因此，作者想要通過天然免疫防御(這里以slanMo和NKs的相互作用為代表)形成具有衰老誘導(dǎo)特性的TME。除了黑色素瘤，INF-γ和TNF對(duì)其他腫瘤也有誘導(dǎo)衰老的作用。例如，在不同的乳腺癌細(xì)胞系中，觀察到這些Th1細(xì)胞細(xì)胞因子的組合以劑量依賴性地方式誘導(dǎo)衰老。此外，對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)活性的抑制(通過靶向敲除或使用單抗)增強(qiáng)了細(xì)胞因子介導(dǎo)的反應(yīng)，其表現(xiàn)為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老和凋亡。雖然INF-γ和TNF在三陰性乳腺癌細(xì)胞中只誘導(dǎo)了很小的反應(yīng)，但與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑聯(lián)合治療能夠克服這些局限性。在分子水平上，細(xì)胞因子通過絲氨酸和酪氨酸的磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子STAT1，而STAT3的活性降低。
Kandhaya-Pillai等人還強(qiáng)調(diào)了STAT蛋白的重要性。在他們的研究中，單獨(dú)的TNF能夠誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞衰老，其特征是永久性生長(zhǎng)停滯，SA-β-GAL活性增加以及p16和p21的表達(dá)。TNF處理進(jìn)一步導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生和DNA持續(xù)損傷的損傷。有趣的是，這個(gè)由TNF介導(dǎo)的衰老程序包括誘導(dǎo)INF的基因表達(dá)，以及激活自分泌和依賴于STAT的反饋環(huán)路，以增強(qiáng)細(xì)胞因子的分泌。這一過程涉及到JAK/STAT通路中的信號(hào)分子STAT1和STAT3的活性。但是，使用JAK抑制劑的實(shí)驗(yàn)并未阻止生長(zhǎng)停滯的誘導(dǎo)，但改變了細(xì)胞對(duì)TNF的反應(yīng)。人們還發(fā)現(xiàn)，其他免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子也能誘導(dǎo)衰老，如Th17細(xì)胞和IL-17，甚至最近發(fā)現(xiàn)的IL-32亞型θ。關(guān)于不同模型、細(xì)胞因子和誘導(dǎo)反應(yīng)的概述如表1所示。
表1.描述細(xì)胞因子介導(dǎo)的衰老誘導(dǎo)的模型系統(tǒng)概述。
除了細(xì)胞因子的直接作用外，免疫介導(dǎo)的癌癥控制和衰老誘導(dǎo)也可以通過使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑來實(shí)現(xiàn)和加強(qiáng)。雖然針對(duì)LAG-3和PD-L1的抑制劑足以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老，但與過繼轉(zhuǎn)移TAA-Th1細(xì)胞相結(jié)合，進(jìn)一步增強(qiáng)了這一效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)清楚地表明，干擾某些免疫細(xì)胞(即LAG-3)或腫瘤細(xì)胞(即PD-L1)上的調(diào)控因子，能夠恢復(fù)抗腫瘤反應(yīng)。最近的報(bào)告進(jìn)一步顯示了免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)在治療小鼠淋巴瘤模型時(shí)對(duì)其他類型細(xì)胞產(chǎn)生的影響。例如，用于ICB的抗體對(duì)免疫細(xì)胞有良好的影響：T細(xì)胞的功能得到改善(例如，通過其細(xì)胞因子的產(chǎn)生)。而NK細(xì)胞也有助于延緩腫瘤進(jìn)展，因?yàn)樵贗CB治療后，NK細(xì)胞的數(shù)量和其產(chǎn)生的INF-γ增加。因此，ICB控制腫瘤發(fā)展是由T細(xì)胞和NK細(xì)胞主導(dǎo)的，T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞衰老的效應(yīng)細(xì)胞因子。此外，ICB對(duì)DC也有影響：在T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生的INFγ作用下，腫瘤浸潤(rùn)性DC表達(dá)更多的共刺激分子和更高的IL-12/IL-10比值。這有利于T細(xì)胞發(fā)揮免疫作用。雖然ICB通常與改善療效有關(guān)，而且許多癌癥患者已經(jīng)從中受益，但治療反應(yīng)仍然存在差異，這取決于幾個(gè)因素，例如TME和免疫系統(tǒng)的改變，包括免疫衰老的發(fā)生。
衰老誘導(dǎo)不僅限于癌細(xì)胞，也可能發(fā)生在免疫細(xì)胞中。檢查點(diǎn)抑制療法依靠T細(xì)胞作為抗癌的主要參與者。然而，免疫治療的效率在不同的腫瘤和腫瘤部位之間差異很大，盡管在大多數(shù)腫瘤中，有大量的淋巴細(xì)胞滲透。免疫治療的效率不同有四個(gè)可能的原因：耐受性、失能、耗竭或衰老。雖然大量研究涉及耐受、失能或耗竭，但對(duì)TME中T細(xì)胞衰老的了解很少。原始CD8+T細(xì)胞必須由表達(dá)表面標(biāo)志CD70和CD80/CD86的DC激活。CD70和CD80/CD86與T細(xì)胞表面的CD27和CD28受體結(jié)合，為T細(xì)胞的有效激活提供共刺激信號(hào)。衰老的T細(xì)胞會(huì)下調(diào)或丟失CD27和CD28受體。在幾項(xiàng)研究中，與年輕人的CD8+T細(xì)胞相比，老年人的CD8+T細(xì)胞的CD28表達(dá)顯著降低。與此同時(shí)，衰老的T細(xì)胞開始表達(dá)NK細(xì)胞相關(guān)受體，如自然殺傷細(xì)胞2 D(NKG2D)、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIRS)、CD56、CD57或CD94。衰老的T細(xì)胞似乎進(jìn)入一種介于適應(yīng)性免疫和先天免疫之間的狀態(tài)，這種狀態(tài)是衰老的T細(xì)胞所特有的。與衰老相反，耗竭T細(xì)胞只表達(dá)CD28家族的抑制受體，如PD-1和CTLA-4，以及檢查點(diǎn)抑制分子，如Tim-3或Lag-3，但不表達(dá)NK細(xì)胞相關(guān)受體。雖然失能和耗竭的T細(xì)胞代謝活性低下，但衰老的T細(xì)胞是代謝活性很高的。衰老的T細(xì)胞與促炎細(xì)胞因子（INF-γ或TNF）一起產(chǎn)生SASP。
衰老的T細(xì)胞在TME中表現(xiàn)出不同的作用，既可以產(chǎn)生免疫抑制的作用又可以起到抗腫瘤的作用。在乳腺癌患者中，殺傷細(xì)胞凝集素樣受體G1(KLRG-1)+CD57+CD4+和CD8+衰老的T細(xì)胞產(chǎn)生更多的效應(yīng)細(xì)胞因子、顆粒酶B和穿孔素，在外周血和腫瘤中積聚。與KLRG-1+CD57+CD4+衰老Th細(xì)胞在乳腺癌患者中的作用相反，有研究表明，腫瘤來源的γδT細(xì)胞可以誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞和DC細(xì)胞衰老。衰老的T細(xì)胞和DC一起抑制了惡性乳腺癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)?？刂芓細(xì)胞衰老的一個(gè)重要信號(hào)通路是p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。由于衰老的T細(xì)胞下調(diào)共刺激分子CD27和CD28，p38MAPK的激活不能由這些因素誘導(dǎo)，必須由促炎細(xì)胞因子如IFN-γ和TNF誘導(dǎo)。衰老T細(xì)胞的免疫抑制活性還出現(xiàn)在肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、頭頸癌、黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌和多發(fā)性骨髓瘤中。總而言之，科學(xué)家們認(rèn)為TME內(nèi)T細(xì)胞衰老幫助癌細(xì)胞逃避消除而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
衰老細(xì)胞的免疫監(jiān)測(cè)
免疫系統(tǒng)的內(nèi)源性監(jiān)視不僅限于腫瘤，它還能夠檢測(cè)和消除衰老細(xì)胞。在組織修復(fù)中，衰老細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，吸引免疫細(xì)胞，從而消除衰老細(xì)胞，促進(jìn)組織修復(fù)。盡管衰老的癌細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生和分泌類似的趨化因子，但吸引的免疫細(xì)胞無法消除衰老的癌細(xì)胞，于是衰老的癌細(xì)胞在腫瘤內(nèi)積聚。免疫細(xì)胞未能清除衰老的腫瘤細(xì)胞的原因還不清楚。Van Deursen的研究認(rèn)為：只有p53/p21誘導(dǎo)衰老才會(huì)導(dǎo)致SASP吸引巨噬細(xì)胞。對(duì)于免疫監(jiān)測(cè)，趨化因子CXCL14是必需的。這種趨化因子是p21誘導(dǎo)的SASP的一部分。由于幾種癌癥類型含有p53突變，而這些腫瘤細(xì)胞的衰老誘導(dǎo)只能通過p16發(fā)生，這可能是免疫細(xì)胞未能清除衰老癌細(xì)胞的原因之一?；及┌Y的風(fēng)險(xiǎn)在60歲以上的人中上升，然后在85歲以上的人中下降，這可能是由于增殖潛力的大幅降低。癌癥是一種與年齡相關(guān)的疾病，其中最重要的因素之一是衰老和功能失調(diào)的免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞。T細(xì)胞老化有幾個(gè)分子特征，包括線粒體功能障礙、遺傳改變、全譜減少、幼稚-記憶失衡、缺乏可塑性、炎癥。衰老的T細(xì)胞獲得一種帶有促炎細(xì)胞因子的SASP，如TNF和骨橋蛋白。在腫瘤免疫反應(yīng)中，TIL起著重要作用。在三陰性乳腺癌模型中顯示，針對(duì)CTLA-4和PD-L1的ICB在老年小鼠中由于免疫功能障礙而效率較低。因此，免疫老化是影響癌癥治療策略和老年患者衰老細(xì)胞免疫監(jiān)測(cè)的另一個(gè)因素。最近，針對(duì)衰老細(xì)胞表面蛋白的嵌合抗原受體(CAR)的T細(xì)胞治療效果被證明。在與尿激酶型纖溶酶原激活物受體(UPAR)接觸后，這些CAR-T細(xì)胞可以有效地清除衰老細(xì)胞，從而改善一些與衰老相關(guān)的病理?xiàng)l件。這種工程免疫細(xì)胞的使用可能是一種很有前途的策略。
結(jié)論與展望
衰老被認(rèn)為是一種腫瘤抑制機(jī)制，起到了阻止癌癥形成的作用。然而，實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，逃逸機(jī)制是存在的，逃逸為細(xì)胞生長(zhǎng)停滯提供了一個(gè)出口。衰老誘導(dǎo)為癌癥的輔助治療提供了另一個(gè)機(jī)會(huì)。這一抗癌概念的一部分是CIS通過免疫介導(dǎo)的腫瘤控制，以及消除衰老細(xì)胞的衰老免疫監(jiān)控。由于這種治療干預(yù)措施會(huì)影響癌細(xì)胞和周圍的微環(huán)境，現(xiàn)在大家廣泛研究如何選擇性地清除衰老細(xì)胞。特別是，仍在興起的衰老藥物領(lǐng)域，通過使用諸如Bcl2抑制劑之類的化合物或甚至應(yīng)用修飾的免疫細(xì)胞(例如，衰老CAR T細(xì)胞)來實(shí)現(xiàn)對(duì)衰老細(xì)胞的靶向清除，增加了誘導(dǎo)衰老治療的可行性。這種治療方案將首先通過建立衰老屏障來阻止癌癥進(jìn)展，然后有控制地移除衰老細(xì)胞，以防止SASP的有害影響和潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
參考文獻(xiàn)：
Rentschler M, Braumüller H, Briquez PS, Wieder T. Cytokine-Induced Senescence in the Tumor Microenvironment and Its Effects on Anti-Tumor Immune Responses. Cancers 2022;14(6):1364
