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今天和大家分享的文章是一篇研究炎性小體與癌癥免疫微環境關系的文章，文章的題目為Establishment of tumor inflammasome clusters with distinct immunogenomic landscape aids immunotherapy。文章通過系統性的研究炎性小體與腫瘤免疫微環境的關系，建立了炎癥小體平衡癌癥分析（CAIB）網站，為腫瘤分類和臨床治療提供指導。
研究背景
炎性小體是指細胞質多聚蛋白復合物，可感知病原體或危險相關分子模式（分別為 PAMP 或 DAMP）以介導炎癥反應并誘導程序性細胞死亡，稱為細胞焦亡。近年來，越來越多的研究致力于闡明炎癥體信號在腫瘤發生中的作用。闡明炎癥小體信號在不同類型癌癥中的意義有助于闡明其作用。
免疫檢查點阻斷（ICB）被認為是一種很有前途的腫瘤治療方法。然而，由于其內在和外在機制，許多實體瘤迅速產生了對ICB的耐藥性。最近的研究獲得了令人困惑的觀察結果，即炎癥小體信號激活劑和抑制劑都可以重塑腫瘤免疫抑制環境，從而影響ICB治療的療效。因此，調節炎癥小體信號可能是克服ICB耐藥性的一種有希望的方法。然而，炎癥小體狀態、腫瘤免疫抑制微環境和ICB耐藥性之間的復雜關系需要進一步研究。
在本研究中，為了系統地探討炎性體信號在腫瘤生物學和治療中的作用，研究者基于33種腫瘤類型的5個炎性體信號相關基因組，分析了炎性體信號的反應步驟。總結了6個具有不同基因組模式、生物表型以及與ICB治療的反應。建立了炎癥小體平衡癌癥分析（CAIB）網站，為腫瘤分類和臨床治療提供指導。
研究路線
研究結果
1、炎癥小體信號傳導步驟的模式
研究結果：1）逐步探索腫瘤炎性體信號轉導，共141個基因來自5個基因組，分別代表傳感（15個IC相關基因）、激活（34個CASP1相關基因）和終止（13 個 GSDMD、72 個 IL1B和 8 個 IL18 相關基因）確定了炎癥小體信號傳導的步驟。
2）通過比較20種腫瘤類型的腫瘤和配對正常樣本，探索炎癥小體信號傳導模式。在三種類型的腫瘤中（KIRC：腎透明細胞癌，KICH：腎嫌色細胞癌，ESCA：食管癌）富集了五種炎性體信號相關基因集，并且在這些腫瘤中有更多的炎性體信號相關基因一致上調（圖1b-C）。
3）四種腫瘤類型（LIHC：肝細胞肝癌、CHOL：膽管癌、LUSC：肺鱗狀細胞癌和BLCA：膀胱尿路上皮癌）顯示出不同的模式。此外，在腫瘤中觀察到IC和IL1B相關基因之間的相似模式（圖1B）。
研究結論：這些發現表明腫瘤類型之間存在不同的炎性體狀態。
2、具有重要臨床意義的炎癥小體簇
研究結果：1）基于五個炎癥小體信號相關基因集的SSGSEASCORE，對33種腫瘤類型的9881個樣本進行了無監督一致性聚類分析。在評估了聚類一致性、增量面積和平均輪廓寬度后，為所有腫瘤樣本建立了六個穩健的炎癥小體聚類（圖2A）。簇1和簇2的特征是低IC分數，分別具有相對較低和較高的IL1B分數（ICLowIL1BLow和ICLowIL1BHigh）。簇3和簇4的特征是中等ICscore，分別具有相對較高的CASP1和較高的IL18分數（ICMidCASP1High和ICMidIL18High）；簇5和簇6的特點是ICscore較高，IL18得分相對較低，IL18得分較高（ICHighIL18Low和ICHighIL18High）。
2）研究者發現PCPG、LGG和GBM在cluster1中過度富集；簇2中的ACC、KICH、PRAD、THCA和UVM；BLCA和UCEC在簇3中；簇4中的BRCA、COAD、KIRC、LIHC、OV和READ；簇5中的DLBC、LAML和TGCT；集群6中的CESC、ESCA、HNSC、LUAD、LUSC、PAAD和STAD（圖2C）。七種腫瘤類型在六個簇中分布相對均勻。
3）作者發現不同的簇表現出不同的生存過程（圖2D?E）。
研究結論：炎癥信號狀態可能對臨床預后有很大影響。
3、炎癥小體簇的基因組決定因素
研究結果：為了深入了解每個炎癥小體簇的特征，研究者試圖確定它們的多組學特征。
簇1：ICLowIL1BLow腫瘤具有CIC、IDH和ATRX的高突變頻率，以及1p/19q編碼缺失的高頻率（圖3）。ATP2B3高表達的腫瘤具有NLRP3和NLRC5的弱表達。與其他簇相比，簇1被發現具有典型的miRNAs下調。MiR-200家族被確定為簇1中自上而下調節的miRNAs。
簇2：ICLowIL1BHigh腫瘤顯示高頻BRAF突變（圖3）。在簇2中最豐富的癌癥基因中（圖3），ZBTB16可以抑制炎癥反應，導致該簇中炎癥小體得分較低。
簇3：ICMidCASP1High腫瘤富含高突變頻率的PTEN、ARID1A、CTCF、PIK3CA和PIK3R1（圖3）。
簇4：ICMidIL18High惡性腫瘤的特征是APC、KRAS、VHL、GATA3和CDH1的高突變（圖3）。
5）簇5：ICHighIL18Low腫瘤顯示HLA-B和KIT的突變頻率增加，病灶區域無明顯改變，同時節段數量減少（圖3）。
6）簇6：腫瘤包含TP53、CDKN2A、NAV3、KMT2D和AHNAK2的高突變頻率（圖3）。
4、ICMid和ICHigh簇表現出免疫抑制表型
研究結果：1）為了探索炎癥小體簇的生物學表型，研究者首先進行GSEA分析，以確定簇相關基因集和途徑。在泛癌水平（圖4A），簇1和簇2主要與神經系統過程表達增加有關；簇3和簇4與具有代謝和細胞外基質組織有關；簇5和簇6與免疫系統過程有關。
2）通過三個成熟的基因集和GSE39582的IHC評分驗證，巨噬細胞是ICMid和ICHigh簇（圖14b）中主要的免疫抑制細胞成分（圖4B）。
3）通過重點研究免疫調節劑的表達，包括共刺激和共抑制分子。研究者發現共刺激和共抑制分子在簇3/4/5/6中相對上調（圖4C）。這些結果表明，免疫調節劑的異常表達模式可能是ICMid和ICHigh簇免疫抑制的內在原因。
4）基于炎癥小體聚類系統開發有效的方法來對外部腫瘤樣本進行分組。研究者開發了六種機器學習算法，并選擇了有效性最高的支持向量機（SVM）算法進行進一步分析（圖4D）。
5）ICMid和ICHigh簇顯示，與ICLow對應物相比，生存時間縮短（圖4E）。此外，抗PD-L1治療對ICMid和ICHigh簇的臨床療效低于ICLow（圖4F）。
研究結論：這些發現表明炎癥體信號激活的簇對ICB方案具有抵抗力。
5、炎癥小體抑制可以有效抑制具有高炎癥小體信號活性腫瘤中的 TAM 浸潤和 PD-L1 表達
研究結果：1）研究者發現AIM2和NLRP3表達較高的患者往往有較高的TAM（IBA-1+）浸潤（圖5A），表明炎癥小體信號與TAM浸潤呈正相關。
2）當癌細胞與TAM共培養時NLRP3、AIM2、裂解的半胱天冬酶1和IL-1β的表達顯著上調（圖5B-C）。此外，研究最廣泛的免疫檢查點PD-L1在TAM共同培養的癌細胞中的表達增加（圖5B?C）。
3）將炎性體信號抑制癌細胞與TAM共同培養。結果表明，癌細胞中的炎性體抑制顯著減少TAM浸潤，伴隨著免疫抑制M2極化的減弱趨勢（圖5D-E）。
4）炎癥小體抑制也抑制了腫瘤細胞誘導的TAM中PD-L1過度表達的影響（圖5F?G），表明腫瘤細胞減少促進了TAM的免疫抑制能力。
研究結論：這些結果表明炎癥體信號在調節癌細胞和TAM相互作用中起著關鍵作用。
6、炎癥小體抑制增強PD-L1受體阻滯劑對炎癥小體高度激活腫瘤的療效
研究結果：1）PD-L1阻斷劑對SB或B16F10腫瘤模型的療效可忽略不計。然而，當研究者將MB治療與PD-L1阻斷劑聯合使用時，PD-L1阻斷的療效顯著提高。結果表明，聯合治療延長了SB和B16F10腫瘤的生存時間并抑制了腫瘤生長（圖6A-D）
2）兩種腫瘤模型的聯合治療延長了生存期并抑制了腫瘤生長，取得了類似的結果（圖6E?H）。
研究結論：炎癥小體抑制通過改善炎癥小體高度激活腫瘤中的抗腫瘤免疫環境來提高PD-L1阻斷的治療效果。
7、炎癥小體平衡（CAIB）網站的癌癥分析
研究者建立了CAIB網站（http://l.neuroscience.org.cn/）將新上傳的患者轉錄組分為炎癥小體群。來自CGGAGBM隊列的內部膠質瘤數據集和SVMAlgorithMBA基于這五個炎癥體信號相關評分預測的聚類顯示出與來自TCGAGBM隊列的相似的生物學特征，從而炎癥小體分類系統的準確性和適用性。
研究小結
在本研究中，研究者基于33種腫瘤類型的5個炎性體信號相關基因組，分析了炎性體信號的反應步驟。總結了6個具有不同基因組模式、生物表型以及與ICB治療的反應。建立了炎癥小體平衡癌癥分析（CAIB）網站（http://l.neuroscience.org.cn/），為腫瘤分類和臨床治療提供指導。
參考資料：Establishment of tumor inflammasomeclusters with distinct immunogenomic landscape aids immunotherapy
