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COVID-19中的免疫衰老和炎癥衰老
2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019 , COVID-19）對老年人和心血管疾病患者的影響已被很多研究證實。使用提高免疫系統水平的新療法可以幫助有基礎疾病的老年人對抗COVID-19。今天介紹一篇2023年2月份發表在AGEING RESEARCH REVIEWS（IF：11.788）的綜述，這篇文章討論了衰老的免疫系統對嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的影響以及相關的通路。
研究背景
大量實驗證明隨著年齡的增長，機體對病原體的免疫力下降。研究表明，衰老會降低免疫系統對病原體的有效性。在老年人中，身體表現出對病原體的耐受性降低，相關疫苗的有效性也會下降。所以很明顯，SARS-CoV-2會影響有基+礎疾病的人和老年人。自COVID-19爆發以來，年齡已經被提出并證明是影響這種疾病嚴重性的最關鍵因素。老年人感染SARS-CoV-2的死亡人數很高。全世界老年人的SARS-CoV-2感染率和死亡率都很高。僅在美國，65-74歲年齡組的COVID-19的住院和死亡發生率比5-17歲年齡組高約1300倍，比85歲年齡組高約8700倍。另外，在伊朗的一項研究表明，大多數急性感染的病例是在50-60歲的年齡組。而老年人的死亡率明顯更高。此外，沙特阿拉伯、伊拉克、中國和巴西的研究也表明，年齡對死亡率有特殊作用。老年人的其他疾病，如心血管問題和糖尿病，也使這一群體越來越容易受到COVID-19的影響。然而，應該注意的是，年齡仍然是影響這種疾病嚴重性的最關鍵因素。本文試圖研究年齡因素對COVID-19疾病嚴重性的作用，感染期間的宿主作用和反應，以及針對病原體的生理和免疫機制。
結果
免疫系統失調對衰老的影響
免疫系統應對病毒感染的主要功能包括以下幾點：A）啟動局部炎癥反應，激活免疫細胞；B）破壞參與病毒反應的細胞；C）激活適應性免疫反應。隨著年齡的增長，免疫系統無法正常處理這些功能。炎癥性衰老指的是老年人體內系統性炎癥介質的存在導致免疫系統進一步的紊亂，導致病癥加重。伴隨增齡免疫系統抗干擾能力持續減弱減弱，這就是免疫衰老。機體應對內外生理應激而發生炎癥通常由免疫細胞的衰老引起，這也解釋了炎癥生物學年齡上的差異。
許多炎癥介質是由免疫細胞產生的，并能影響其功能。促炎細胞因子的過度釋放會使免疫細胞難以發出信號。炎癥導致相關通路激活，如JAK信號轉導和轉錄激活因子 (STAT) 途徑、髓系分化因子88 (MyD88)、核因子-κB (NF-κB)，但免疫細胞對細胞因子和模式識別受體（PRRs）激發的反應受損。可以發現，隨著年齡的增長，許多免疫細胞對外部和內部壓力的反應減少。這也就解釋了介導的慢性系統性炎癥與年輕人和老年人的最佳疫苗反應有關。免疫衰老，癥狀包括T細胞的抗原暴露和初始啟動受損、骨髓中髓系分離傾向、I型干擾素（IFN）應答延遲、CD8+ T細胞的細胞毒性功能降低、對多種固有免疫細胞、初始T細胞和B細胞庫的吞噬功能降低、以及高度激動的抗體破壞性產生(表1)。免疫系統的這種功能喪失使老年人面對SARS-CoV和SARS-CoV-2等病毒更加無力。
免疫衰老和炎癥性老化對COVID-19嚴重程度的影響
ACE2受體的年齡相關改變
血管緊張素轉換酶2（ACE 2）細胞受體通過腎素-血管緊張素-醛固酮信號通路在原發性炎癥中發揮著重要作用，參與先天免疫。炎癥反應會導致免疫細胞的激活和招募。血管緊張素II（AngⅡ）由ACE 2轉化為血管緊張素1-7。管細胞中Ang II信號的傳遞會導致促炎癥狀態。急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）模型鼠中，ACE2具有抗炎作用，并能防止危急的肺部損傷。另一方面，血管緊張素1-7通過抑制MAPK / NF-κB的信號通路減少促炎細胞因子的生成，如IL-6、TNF-α和IL-8。此外，它還能上調IL-10的表達。在對SARS-CoV-2的初始反應中, Ang II的升高對促進嚴重的COVID-19相關細胞因子的釋放有重要影響, 這可能歸因于 TNF-α的過度生成和駐留巨噬細胞的激活。與青年小鼠相比，老年小鼠的肺部ACE 2的表達減少。與老年小鼠中觀察到的結果相似，老年人類的一些組織中ACE 2 mRNA表達減少。在心血管疾病患者和糖尿病患者中已經觀察到ACE2水平的下調，這也與COVID-19的嚴重程度有關。事實上，ACE2的表達與COVID-19的嚴重程度成反比，這可以歸因于疾病耐受性的降低。疾病耐受性隨著年齡的增加而下降，這是免疫力下降的結果，可能會影響感染SARS-CoV-2的老年個體。由于組織維護和修復受損細胞的能力下降，疾病耐受性可能隨著年齡的增長而受損。雖然ACE2水平下降可能是由于SARS-CoV-2對宿主細胞的輕微攻擊，但ACE2水平過度降低可能會加劇促炎反應，導致細胞因子風暴、嚴重的肺部損傷和ARDS（圖1）。
隨年齡增長的不受抑制的炎癥反應
肺組織損傷是由于SARS-CoV-2感染的炎癥反應未被抑制而造成的（圖1）。在嚴重的COVID-19患者中，觀察到高水平的促炎細胞因子和趨化因子，包括IL-6、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-17、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒細胞-巨噬細胞（GM）-CSF、C-X-C趨化因子配體10（CXCL10）、CCL2、CCL3和TNF等。類似的細胞因子，如IL-6、IL-1α、IL-1β、TNF-α和趨化因子CCL2，在小鼠實驗中也與衰老宿主對SARS-CoV-2的反應有關。這些細胞因子的水平已被證明在老年人中因炎癥老化而上升。研究表明，IL-6轉錄因子激活了NF-κB通路。這種轉錄因子在調節許多促炎癥基因方面有重要作用。衰老、NF-κB信號傳導和炎癥密切相關。另一方面，一種抗IL-6受體抗體已被證明可以降低一組老年患者的COVID-19的嚴重程度，并指出一些細胞因子在疾病強度中的作用。盡管IL-6可能在局部和全身炎癥中發揮重要作用，但它不可能是炎癥性衰老的主要原因。
細胞因子IL-1β和IL-18在炎癥性衰老中的關鍵作用已被證實。這些細胞因子參與了衰老相關疾病的病理過程。SARS-CoV-2激活NLRP3炎癥小體，提高老年患者的IL-1β和IL-18水平，并通過增強焦亡和釋放損傷相關分子模式（DAMPs）來增加炎癥和COVID-19的嚴重性。二甲雙胍通過降低 ATP 水平和線粒體ROS水平，可以刺激NLRP3介導的IL-1β生成，從而降低疾病的嚴重程度。使用抗IL-1受體制劑的結果顯示，可以減少COVID-19的死亡率，并表明NLRP3炎癥小體是COVID-19的靶點。
NF-κB信號的增加在衰老過程中被識別到。來自炎癥老化條件下的免疫細胞對嚴重的體外刺激的反應下降。在一項臨床研究中，對老年COVID-19患者單核細胞的分析表明，衰老的單核細胞在與TLR、氧化應激、MAPK和NF-κB以及 p21 相關的通路中增強。因此提出了以下假設:具有衰老相關分泌表型（SASP）的炎癥性衰老是COVID-19中導致重度炎癥的原因之一。衰老細胞在衰老過程中持續存在并累積，這表明了一種特殊的分泌表型，即炎癥細胞因子的存在。SASP的特點是產生細胞因子、趨化因子、生長因子（GFs）、基質金屬蛋白酶（MMPs）、纖維連接蛋白和 ROS。最近的一項研究發現，將衰老細胞系暴露于PAMPs和SARS-CoV-2刺突糖蛋白可顯著增加ACE 2和TMPRSS 2的SASP合成和表達。
在老年人的中性粒細胞中可以觀察到一些反應減少，包括殺菌活性降低、呼吸爆發減少和中性粒細胞胞外陷阱形成減少。這表明老年人的中性粒細胞在對抗病原體和產生大量炎癥方面存在缺陷。因此，SARS-CoV-2感染和炎癥會加重COVID-19的后果。
代謝重編程
大量的研究顯示了細胞內代謝和炎癥之間的關系。免疫代謝學領域集中研究了免疫細胞激活后細胞內代謝的轉變，并調節免疫細胞的活動。免疫細胞在激活期間經歷了大量的代謝重編程，以滿足對能量的巨大需求，并維持免疫細胞的能力，如細胞因子生成能力增強、快速增殖和遷移過程。參與精氨酸、天門冬氨酸、酪氨酸和賴氨酸代謝的進一步中間產物可能在感染者中發生變化。COVID-19患者血漿中的1-磷酸鞘氨醇 (S1P)水平下降，但在康復期的患者中則上升。人類紅血球和血小板中的S1P濃度最大。在平衡狀態下,成熟的T細胞和B細胞從胸腺和骨髓排出到血液循環和第二淋巴器官（SLOs）,是由血管內皮細胞產生的循環S1P促進的。雖然缺少Spns2轉運體的動物表現出淋巴中S1P的顯著減少，但循環淋巴細胞的損失是由血漿中S1P的輕微減少引起的。因此，COVID-19患者循環S1P水平的下降反映了血液中T細胞數量的減少，但炎癥器官的增加，這在嚴重的COVID-19患者中更為明顯。SARS-CoV2感染通過感染紅細胞、血小板（血小板減少）和血管內皮細胞，降低了COVID-19患者的循環S1P水平。因此，嚴重的COVID-19患者循環中的TCA循環代謝物減少，可能表明肺功能和血氧減少對細胞能量產生的依賴性降低，從而導致代謝反應減弱。
在炎癥條件下（IFN- γ或脂多糖（LPS）刺激）發生急性巨噬細胞激活時，會產生炎癥細胞因子和趨化因子。這是通過啟動糖化作用（糖原合成），產生葡萄糖-6-磷酸用于糖酵解來進一步加重。在從嚴重的COVID-19患者肺部分離的巨噬細胞中，高葡萄糖水平促進SARS-CoV-2的增值和促炎細胞因子的產生，導致細胞因子風暴。這種情況的發生是由于SARS-CoV-2感染導致這些巨噬細胞中過度表達了幾個糖酵解相關的基因。因此，只有SARS-CoV-2感染會導致從COVID-19嚴重肺病患者分離的人類巨噬細胞中的糖酵解升高。與氧化磷酸化相比，它為巨噬細胞在平衡狀態下轉錄和翻譯促炎癥基因提供了能量，糖酵解在SPP1+單核細胞衍生的巨噬細胞中被誘導，這些巨噬細胞已經浸潤在嚴重的COVID-19患者的肺部。免疫細胞的乳酸脫氫酶水平隨著COVID-19嚴重程度的增加而上升。即便如此，COVID-19患者和對照組在血漿乳酸水平上沒有明顯的差異。因此，SARS-CoV-2在感染的巨噬細胞中的復制關鍵取決于琥珀酸的氧化。
衰老細胞與血栓形成的關系
除了衰老細胞和COVID-19的炎癥嚴重程度之間的關系，它們之間還有另一種聯系：血栓形成。衰老細胞具有旁分泌促凝作用。衰老細胞在體內的任務使這些促血栓形成的表型發生了變化。衰老細胞的細胞培養分析中的氨基酸穩定同位素標記顯示了衰老細胞上清液刺激的人類血小板的進一步活性。
嚴重的COVID-19病例與靜脈血栓栓塞和動脈血栓等藥劑有關。更確切地說，因子CD142（一種血液凝固刺激物）是由一些免疫細胞的促炎細胞因子表達的。補充活動、中性粒細胞胞外陷阱和肺部缺氧進一步促進了促血栓形成的條件，將血栓形成和先天免疫系統聯系起來。在嚴重的SARS-CoV-2感染中，也可以看到病毒誘導的促血栓形成的自身抗體與磷脂和磷脂結合蛋白的關系。最近，一項研究表明，危重的COVID-19肺炎患者產生針對I型INF的自身抗體。濾泡外B細胞的反應導致這些自身抗體的產生，進而引起血栓形成。因此，可以得出結論，易患血栓的老年人對SARS-CoV-2的無控制的炎癥反應會加劇COVID-19導致的凝血。
I型IFN隨年齡增長而延遲反應
在一個急性COVID-19患者的血清中已經看到IFN的缺乏。這些反應的減少包括漿細胞（pDCs）數量的減少，漿細胞是IFN-α的主要生產者，這在一個急性COVID-19患者中也被看到。值得注意的是，只有10%的急性COVID-19患者有I型抗IFNs抗體。在急性感染患者中還觀察到參與誘導和放大I型IFNs反應的TLR3 和IRF7通路相關基因的功能障礙。它們可以有效地防止病毒感染的擴散。它們在巨噬細胞的最佳活性、DCs對抗原的呈現以及有效的抗病毒T細胞反應的增長中發揮了重要作用。
實驗表明，I型IFN反應對SARS-CoV-2感染后單核細胞和中性粒細胞的調整具有關鍵作用。急性COVID-19患者的單核細胞和中性粒細胞在疾病期間顯示出更多參與NF-κB信號傳導和產生ROS或iNOS的基因。因此，非經典單核細胞失調的動力學應注意嚴重后果。早期單核細胞缺乏會降低急性COVID-19患者的I型FN反應。
衰老過程延遲了I型IFN反應，這在SARS-CoV感染中也可以看到。雖然衰老對病毒感染易感性的影響還不是很清楚，但它會對早期和周邊的RIG-I信號通路造成損害，這些信號通路會強化許多類型的IFN基因的表達。這減少了65歲以上人群中I 型IFN的生成，從而破壞了他們身體的抗病毒反應。在SARS-CoV感染期間，由于與線粒體抗病毒信號MAVS相關的線粒體功能障礙，RIG-I下游的I型IFN信號蛋白更加減少。應該注意的是，RIG-I可以抑制SARS-CoV-2在人肺細胞中的增殖。另一方面，在老年人中已經看到pDCs的總數量減少。在這些老年人中還觀察到TLR7和IFNs生產能力的下降。盡管急性COVID-19患者的IFN反應減少與老年人有許多相似之處，但還需要更多的研究來清楚地了解它們的關系。
抗原呈遞的年齡相關修飾
隨著T淋巴細胞的適當激活，先天免疫在產生適應性免疫反應方面發揮著重要作用。先天免疫細胞有兩個功能：（1）通過T細胞和抗原提呈細胞（APC）之間的細胞-細胞相互作用，通過主要組織相容性復合體（MHC）共刺激受體的分子呈現抗原；（2）產生適當的細胞因子，將CD4+T細胞的分離到對入侵病原體的清除功能中。每種APC功能的中斷都對適應性免疫反應有不利影響。像DCs和單核細胞一樣，APCs在嚴重的COVID-19患者中顯示出抗原呈現的短缺。COVID-19誘導的DC實驗顯示，趨化因子受體CD80、CD86、CCR7和人類白細胞抗原（HLA）-DR的表達量最低。抗原呈遞方面的障礙隨著年齡的增長而發生。在這個過程中，單核細胞的數量也會發生變化，在此期間，非經典單核細胞的積累會導致HLA-DR的下調。一項研究顯示，在TLR激動劑的作用下，老齡DC亞群的MHC II類、CD40和CD86水平下降。衰老因素破壞了T細胞抗原和抗原呈遞，因此可以得出結論，隨著病毒感染損害這些功能，老年人更容易出現免疫系統的適應性反應失調。
衰老過程中B和T淋巴細胞的失調
B細胞：
SARS-CoV-2感染后，在癥狀出現后1-2周內B細胞產生大量的IgM、IgG和IgA抗體，大多數患者血清轉化為IgG和IgM。通過識別血液循環中的SARS-CoV-2特定的濾泡T輔助細胞，這種反應開始并在產生T細胞依賴性抗體中發揮作用。SARS-CoV-2受體結合域的對抗性抗體已在小鼠和人類中得到證實。
許多實驗的結果顯示，更大的IgG抗體滴度與疾病的嚴重程度有關系。盡管對抗性抗體通常能有效地對抗和消除病毒因子，但最初產生或預先存在的預循環非對抗性抗體可以促成抗體介導的病毒進入的增強，并注入嚴重的炎癥反應。
體液免疫反應的有效性也會隨著年齡的增長而降低，老年B細胞在物理突變的情況下維持能力變弱，對抗性抗體滴度的產生減少。SARS-CoV-2感染患者在二級淋巴器官中的生殖中心反應有缺陷。在其中一個實驗結果中也報道了GC建立的減少，并且是在淋巴結濾泡中有大量TNF-α的情況下發生。TNF-α的產生在衰老過程中也會提高，并可能在表型中起作用。其他衰老問題也影響GC的建立。CD40配體是一種對良好的T細胞和B細胞相互作用至關重要的共刺激分子，它的表達隨著CD4+T細胞年齡的增加而減少。此外，老年人和急性COVID-19患者的淋巴細胞減少，可能是由于CD4+T細胞與B細胞之間的結合減少導致的。由于T細胞和B細胞相互作用的可能性大大降低，老年人中TCR和B細胞受體（BCR）的克隆多樣性的喪失加劇了這個問題。根據對SARS-CoV-2的研究，這種病原體的致命性，特別是在男性中，與I型IFN的特殊自身抗體的存在有關。
盡管自身抗體存在于不同的年齡段，但65歲以上的病人中表現更為明顯。綜上所述，應該仔細研究衰老對這些抗體和其他有效加劇COVID-19的自身抗體產生的影響。另一方面，自身抗體的產生，特別是在男性中，需要更多的研究。
T細胞：
SARS-CoV-2感染1周后，適應性反應被激活，出現CD4+和CD8+T細胞。T輔助1（TH1）細胞對SARS-CoV-2的反應是產生IFN-γ和IL-2，以及其他細胞因子，包括TNF-α。COVID-19患者血液中升高的趨化因子，如CXCL9和CXCL10，在招募和/或將新生T細胞分化為TH1細胞方面有一定作用。實驗表明，CD4+和CD8+T細胞對前冠狀病毒（CoVs）有保護作用。到目前為止，T細胞對SARS-CoV-2感染的反應的作用已經被證明，盡管這些細胞中的細胞因子風暴導致單核細胞的活動失調。考慮到T細胞在對抗SARS-CoV-2感染中的作用及其在衰老中的變化，有必要研究這種細胞的生物變化對對抗這種感染的影響。
克隆淋巴細胞減少：
要有一個強大的免疫系統，就必須有一套多樣的T細胞受體（TCR），但隨著年齡的增長，CD4+和CD8+的TCR種類的多樣性會減少。老年胸腺萎縮的過程阻止了老年人新T細胞的擴增，并降低了TCR的通用性。實驗證據表明，隨著初始的、新產生的T細胞被引入到舊的T細胞組中，這些細胞的有效性會下降，它們產生的高效記憶細胞會減少。
另一方面，慢性抗原動力可能導致發展多克隆T細胞記憶庫，減少初始多克隆T細胞的存在。在嚴重的COVID-19中，觀察到針對SARS-CoV-2表位的TCR變異性較小。與中度COVID-19患者相比，重度患者對SARS-CoV-2 S蛋白的N端部分的T細胞反應較弱。T細胞頻率低也與嚴重COVID-19的影響直接相關。因此，可以理解老年人的TCR減少與SARS-CoV-2感染的惡化后果之間的關系。
淋巴細胞減少：
淋巴細胞減少癥是影響COVID-19嚴重程度的因素之一，血液中外周T細胞總數減少。實驗表明，血淋巴細胞百分比可作為診斷輕、重癥疾病及選擇合適治療方案的依據。COVID-19期間的淋巴細胞減少癥會對老年人產生更不利的影響，并通過減少T細胞的數量而加劇不良的T細胞反應。與COVID-19相關的淋巴細胞減少癥是由于T細胞向感染部位遷移增加所致。在SARS-CoV-2感染中可能減少T細胞的其他因素包括這些細胞直接參與病毒或對抗原反應的細胞死亡增加和細胞因子的釋放。此外，淋巴細胞減少癥與COVID-19患者的年齡有直接關系。值得注意的是，在60歲以上的病人中，全血T細胞的數量達到最低點。
T細胞衰竭：
T細胞活性的有效性隨著年齡的增長而降低，另一方面，這些細胞的衰竭也在提高。在急性病患者中觀察到CD4+T細胞的基本活動減弱，如產生IFN-γ、IL-2和/或TNF-α。在急性病癥中觀察到CD8+的細胞毒性和CD8+T細胞活性的細胞因子的減少，而在其他實驗中則觀察到相反的情況。細胞因子采樣時間的變化似乎是造成這些不同結果的原因。由于衰老在適應性免疫過程中的負面作用，在我們看來，在老年人中，T細胞活性的有效性下降，導致細胞因子產生和/或細胞毒性的降低，導致對病毒疾病的抵抗力減弱。
總結
衰老在SARS-CoV-2癥狀惡化中的作用是最熱門的話題之一。mRNA COVID-19疫苗的平臺已被證明對老年人非常有效，發展針對COVID-19的強大免疫系統是當今研究的主要焦點。這篇綜述總結了免疫衰老和炎癥衰老對COVID-19的影響，對我們研究免疫系統衰老、炎癥、以及新冠病毒有很大的幫助！
參考文獻
Zinatizadeh MR, Zarandi PK, Ghiasi M, Kooshki H, Mohammadi M, Amani J, Rezaei N. Immunosenescence and inflamm-ageing in COVID-19. Ageing Res Rev. 2023 Feb;84:101818. doi: 10.1016/j.arr.2022.101818
