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疾病的分型對于精確治療及機制分析至關重要，因此復雜疾病分型是一個熱門的研究角度。小編今天和大家分享一篇今年11月剛發表在Nature Communications（IF：17.694）雜志上關于2型糖尿病分型的文章。文章根據多個臨床指標對2型糖尿病進行聚類分型，并進一步探索了相關的代謝物及蛋白。研究也在多個不同隊列中對各個亞型進行驗證，有理有據，而且文章簡單易懂，十分具有參考學意義。
Metabolic and proteomic signatures of type 2 diabetes subtypes in an Arab population
阿拉伯人群中2型糖尿病亞型的代謝和蛋白質組學特征
一．研究背景
2型糖尿病(T2D)是一種復雜的代謝失常疾病，由能量攝入和消耗的不平衡、胰島素信號傳導功能障礙和慢性炎癥所驅動，且具有葡萄糖穩態失調的特點。研究已經發現T2D具有異質性，它們的病因、進展、治療和并發癥都有差異。例如，先前一項對歐洲T2D患者的聚類分析就識別出了四種T2D亞型，分別為嚴重胰島素缺乏(SIDD)、嚴重胰島素抵抗(SIRD)、輕度肥胖相關(MOD)和輕度年齡相關(MARD)糖尿病。
二．文章摘要
該研究將先前應用在歐洲T2D患者的聚類方法應用于卡塔爾生物庫（Qatar Biobank; QBB）中患有T2D的個體，并在獨立隊列中進行了驗證。結果研究識別了T2D亞型并探索相關的循環代謝物和蛋白質特征，而且研究也揭示了亞型特異性的分子機制。此外，研究也根據T2D亞型特征對一個阿拉伯人群進行分析，并識別出了不同的分子特征，這些結果能夠推動亞型病因的探索。
三．文章的主要內容及結果
1. 基于白種人定義的T2D亞型聚類方法可以應用到阿拉伯人群
文章第一部分對來自阿拉伯人群的T2D患者進行了聚類分型（圖1）。根據先前一項基于白種人（ANDIS）的T2D聚類方法，研究使用患者的年齡、身體質量指數（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、穩態模型 2-B（HOMA2-B）和評估胰島素敏感性的HOMA2-IR進行k-均值聚類，并確定了四個聚類亞型(圖2A)。其中SIDD亞型的特點是發病年齡小、BMI低、胰島素分泌低(HOMA2-B)和血糖控制差(HbA1c高)；而SIRD亞型具有(HOMA2-IR)水平最高，BMI指數較高的特點；MOD亞型的特點為BMI高，胰島素抵抗低；MARD亞型也表現為胰島素抵抗較低，且發病年齡也較低。接下來，作者對這些聚類進行了靈敏度測試。首先，研究在QBB內的一個獨立測試集中進行聚類(圖2B)，結果得到了和訓練集非常相似的結果。此外，分別重復對女性和男性的聚類分析也表明，大多數個體(93%)被分配到與初始分析相同的亞型中。最后，研究測試了基于ANDIS的聚類是否可以直接用于將QBB的T2D患者聚類。當使用ANDIS衍生的聚類方法對QBB進行聚類時，作者觀察到65%的個體具有一致的聚類(圖2C)。不過，研究也注意到在錯誤分類中存在性別偏差。因此，在接下來的代謝組學和蛋白質組學分析中，研究使用QBB訓練集進行獨立于性別的聚類。
2. 多人群分析與T2D相關的代謝物和蛋白質
在這一部分作者對代謝組學及蛋白質組學進行分析識別與T2D相關的蛋白及代謝物。研究獲得了420例來自QBB的T2D病例和1735例對照樣本的分子表型數據，其中包括1159種血液循環代謝物和1305種血漿蛋白的定量數據。接著研究將T2D病例與對照組的蛋白質水平進行了線性模型的比較，結果識別了214個與T2D相關的蛋白（圖3A）。接著作者又在一個歐洲人群隊列（AGES；N = 5457）中對這些蛋白進行了驗證，結果發現QBB中識別的214個與T2D相關的蛋白質中，有107個也在AGES中被發現與T2D相關(圖3B)。接下來，作者進一步識別了194種與T2D相關的代謝物(圖3C)，作者也在一個多民族卡塔爾糖尿病代謝組學研究隊列(QMDiab)中對這些T2D相關代謝物進行驗證，結果發現QBB中識別的194個T2D相關代謝物中有175個也在QMDiab中被識別(圖3D)。
3. T2D亞型特異的代謝物及蛋白質
在這一部分作者對T2D亞型特異的蛋白及代謝物進行了分析。作者識別了所有在四種T2D亞型中的一種中差異的蛋白質和代謝物。結果識別了亞型特異的47個蛋白質和42個代謝物（圖4-6）。接著作者分別在SIDD, SIRD, MOD和MARD亞型中對這些亞型特異性蛋白質及代謝物進行了介紹。例如，研究觀察到SIDD組中補體C2 (C2)的水平升高，而SIDD與SAID則表現出嚴重的胰島素缺乏。此外，研究也在SIRD組觀察到胰島素(INS)水平升高，以及胰島素樣生長因子結合蛋白-1 (IGFBP1)水平降低。進一步，研究也在MOD組觀察到最高的瘦素(LEP)水平以及多種參與脂質代謝的酶。研究也發現MARD亞型中存在水平最高的APOM、APOB、UNC5D、NCAM1、Cystatin-M，而Plexin-B2 (PLXNB2)水平最低。此外，與其他亞型相比，MARD亞型的所有特異性蛋白水平都接近對照組，這表明T2D亞型中MARD是更健康的，而且與MARD相關的蛋白在其他亞型中失調程度更高。
4. 評估亞型因素對代謝物及蛋白的影響
這一部分作者研究了亞型特異性代謝物及蛋白與多種亞型因素的關聯。研究分析的因素包括性別、診斷時間、禁食時間、藥物，以及T2D多基因風險評分。T2D風險評分是根據先前一項2型糖尿病患者GWAS研究的變量和權重計算的。研究在校正這些因素后，發現所有關聯仍然顯著，作者進一步分析了各種因素與識別的亞型特異性蛋白和代謝物的關聯，結果發現與其他亞型相比，SIDD的疾病診斷時間似乎更高。
5. 在不同人群中驗證T2D亞型特異性蛋白
在這一部分作者在其他人群隊列中對識別的T2D亞型特異性蛋白進行了驗證。研究使用相同的蛋白質組學平臺在不同人群中分析T2D亞型特異性蛋白關聯，研究共分析了47個亞型特異性蛋白關聯。結果18個蛋白質關聯識別，此外，還有16種蛋白質的相關性顯著，且兩個隊列之間高達96%的相關性方向一致。作者也在QBB中測試了先前報道的針對SIDD、SIRD、MOD和MARD亞型的906個蛋白質測量值，發現分別有38%、2%、19%和33%的蛋白質被重復識別，此外分別有75%、50%、57%和66%的蛋白質具有一致的方向性。
6. 使用不同平臺在不同群體中驗證T2D亞型特異性分子關聯
這一部分作者對識別到的分子關聯進行進一步驗證。研究使用來自ANDIS中Olink平臺的蛋白質組學數據，識別了47個亞型特異性蛋白關聯中的30個，且經過多次檢測，有4種蛋白質關聯被重復識別。此外，研究也發現5個蛋白在顯著性水平上表現出一致的方向。接下來，作者進一步嘗試驗證先前報道的15個T2D相關代謝物，結果這15個代謝物中有14個被識別出。
7. 亞型特異性的用藥模式
在文章的最后一部分，作者對T2D亞型的用藥模式進行了分析。研究首先使用從Drugbank獲得的唯一活性分子標識符和相應的ATC編碼對藥物使用情況進行注釋。接著研究使用fisher檢驗比較了T2D病例和對照組ATC用藥的差異。結果發現T2D患者最常使用的藥物為ATC解剖主要組A(消化道和代謝)和C(心血管系統)。接著分析發現最經常服用藥物分別為A10（用于糖尿病的藥物）、C10（脂質改性劑）和B01（抗血栓制劑）等。接著作者還比較了QBB中糖尿病亞型的用藥模式。結果發現SIDD組患者更頻繁地使用胰島素、二甲雙胍和吡格列酮。此外，SIDD患者也更頻繁地使用磺酰脲類藥物和西格列汀，前者可增加胰島素的釋放，后者是一種DPP-4抑制劑，可增加葡萄糖依賴性胰島素的釋放，而SIRD組患者最常服用的是抗抑郁藥物、糖尿病腎病藥物和類風濕性關節炎藥物。而在MOD組中，用于治療高血壓和心力衰竭的藥物使用更多，而MARD組接受胰島素治療的個體比例最低。
到這里這篇文章的主要內容就介紹完了，文章聚焦阿拉伯人群中的2型糖尿病患者，參考之前應用于白種人的分型方法對阿拉伯人群中的2型糖尿病患者進行聚類分析，識別出了四個亞型。此外，研究也對相關的蛋白質及代謝物特征進行了分析。文章借鑒的先前的分型方法，數據來自于數據庫，但是整個工作有理有據邏輯清楚，因此是一篇十分值得借鑒參考的純生信分型文章。
