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生存分析一直是癌癥研究的經(jīng)典方向，小編今天和大家分享一篇2022年12月發(fā)表在Nature Genetics（IF: 41.307）雜志上關(guān)于卵巢癌生存分析的文章。研究使用多組學數(shù)據(jù)根據(jù)生存時間對卵巢癌進行了分型，并對長生存期患者的基因組及免疫微環(huán)境進行了刻畫。
The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer
長生存期的高級別漿液性卵巢癌患者的基因組和免疫景觀
一．研究背景
晚期高級別漿液性卵巢癌（HGSC）患者的5年生存率僅為41%，不過有15%的HGSC患者能夠存活10年以上。而對于這些具有異常長生存期的HGSC患者的臨床、免疫和分子生物標志物的研究目前仍然缺乏。
二．文章摘要
研究對60例診斷后生存時間超過10年的晚期HGSC患者的基因組特征及免疫景觀進行了分析。研究首先對腫瘤樣本進行了全基因組、轉(zhuǎn)錄組和甲基化組測序，接著將這些數(shù)據(jù)與66例短生存期或中生存期的患者進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長生存期患者中與DNA修復相關(guān)的基因發(fā)生多種變異，且新抗原負荷增加。此外，根據(jù)基因組和免疫細胞特征，研究將患者劃分為三個具有明顯不同的BRCA1變異的亞組。最終研究發(fā)現(xiàn)基因變異、腫瘤細胞表型和不同的免疫應答共同貢獻于HGSC患者生存期的延長。
三．文章的主要內(nèi)容及結(jié)果
1. 長生存期患者存在普遍的DNA修復通路改變
研究首先對患者的全基因組測序（WGS）及RNA測序數(shù)據(jù)進行了分析。研究納入了來自澳大利亞和美國卵巢癌生物信息庫（Australian and United States ovarian cancer biobanks）的60名長生存期患者（全局生存（OS）時間>10年），并將這些患者與34名短生存期患者（OS<2年）和32名中生存期患者（OS≥2且<10年）的患者進行比較分析。研究發(fā)現(xiàn)長生存期患者和中生存期患者的種系和體細胞同源重組改變頻率相似，并高于短生存期患者（圖1a）。研究也觀察到CCNE1基因擴增與BRCA1和BRCA2變異在很大程度上相互排斥（圖1b），且在短生存期患者中更為普遍（圖1a）。研究也發(fā)現(xiàn)多個涉及染色體穩(wěn)定和DNA修復的基因同時發(fā)生突變（圖1b），且與中生存期和短生存期患者相比，長生存期患者中DNA修復基因改變的比例更高（圖1c）。此外，腫瘤中出現(xiàn)3個或3個以上DNA修復基因改變的患者的OS較出現(xiàn)2個、1個或無DNA修復基因改變患者的生存期更長（圖1d）。
2. 長生存期患者的疾病復發(fā)
這一部分研究對長生存期患者中發(fā)生復發(fā)的病例進行了研究。研究對4名具有長生存期的復發(fā)患者樣本進行了分析（圖2a），結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者的腫瘤特異性的體細胞改變與原發(fā)腫瘤一致（圖2b,c）。此外，盡管在原發(fā)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了大量的RB1缺失，不過復發(fā)樣本則缺乏這種缺失，且復發(fā)患者對化療應答的持續(xù)時間也相對較短（圖2c,d）。作者認為RB1和BRCA1突變的發(fā)生與良好的臨床結(jié)局相關(guān)。
3. 不同生存亞組的突變特征分析
在這一部分作者對不同生存亞組的基因組變異模式進行了研究。研究首先對堿基替換特征、插入或缺失特征和卵巢特異性重排特征等全基因組突變特征的貢獻進行了評估。接著研究基于最顯著的27個特征對原發(fā)腫瘤樣本進行了無監(jiān)督聚類，并將樣本分為7個具有不同分子表型的組（SIG.1-7;圖3）。研究觀察到SIG.1, SIG.4, SIG.6和SIG.7與較長的生存期相關(guān)。研究也觀察到SIG.5 、SIG.6 和SIG.7具有BRCA1變異的特征。此外，與SIG.5和SIG.7相比，SIG.6中BRCA1型缺失頻率更高，而SIG.6中對BRCA1型和BRCA2型HRD評分的分析（圖3）也證實了這一點。此外，作者對126個原發(fā)腫瘤中前1%的高變異CpG位點進行了一致性聚類。結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)與突變特征相比，差異DNA甲基化模式的差別較小，且5個不同的甲基化亞群與無進展生存及全局生存的相關(guān)性也不顯著。此外，甲基化亞群間最顯著的基因組差異是BRCA1狀態(tài)改變。
4. 腫瘤突變負荷與免疫轉(zhuǎn)錄模式
這一部分作者對異常生存組中的腫瘤突變負荷與免疫應答進行了研究。作者首先觀察到生存組中突變負荷是免疫應答的主要驅(qū)動因素（圖4）。此外，與短生存期患者和中生存期患者相比，長生存期患者具有更高的腫瘤突變負荷，且預測的新抗原數(shù)目也最高（圖4e）。此外，研究也觀察到與短生存期患者相比，中生存期和長生存期患者的腫瘤都有更多的結(jié)構(gòu)變異（圖4e）。研究也觀察到與突變數(shù)量和結(jié)構(gòu)變異數(shù)量相比，腫瘤新抗原數(shù)目與更好的生存率相關(guān)（圖4 f）。接下來，作者使用評估的免疫細胞豐度對原發(fā)腫瘤樣本進行無監(jiān)督聚類，識別了與不同生存結(jié)局相關(guān)的5個免疫亞組（IMM.1 - 5;圖5）。作者觀察到IMM.3組具有最長的DFS和OS，而IMM.1患者的OS則第二長。研究也觀察到IMM.1和IMM.3組具有更高的腫瘤基因組新抗原負荷。相比之下，IMM.2組具有最低的新抗原負荷及最短的OS。此外，研究發(fā)現(xiàn)SIG.6和SIG.7中主要包含免疫組IMM.1，而SIG.5腫瘤中免疫組最少（圖6a）。
5. 長生存期的預測
在文章的最后一部分，作者對與長生存期有關(guān)的特征進行了分析。研究發(fā)現(xiàn)DNA修復基因的數(shù)量、激活CD4+記憶T細胞、 BRCA2-type HRD、PCNA表達、漿細胞、新抗原數(shù)目及殘余疾病中這7個特征與OS相關(guān)（圖6b）。接著作者進行多因素分析發(fā)現(xiàn)HRD類型、PCNA表達、漿細胞和殘留疾病與OS顯著相關(guān)。
到這里這篇文章的主要內(nèi)容就介紹完了，文章結(jié)合多組學數(shù)據(jù)從患者生存時間入手，對生存期異常的HGSC的基因組及免疫特征進行了全面刻畫。文章邏輯清晰，方法簡潔，有理有據(jù)，是一篇十分值得小伙伴參考學習的癌癥生存分析的文章。
