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在我們?nèi)梭w之中，正常細(xì)胞在致癌因素例如化學(xué)因素（苯并芘、黃曲霉素等）、物理因素（放射線、紫外線等）、病毒因素（EB病毒、HPV病毒等）的作用下會(huì)形成腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞不斷發(fā)生基因突變，逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，從量變到質(zhì)變，從而形成了腫瘤。
大部分的癌細(xì)胞可被人體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。免疫系統(tǒng)由不同的細(xì)胞系組成，這些細(xì)胞系分布在全身的初級(jí)和次級(jí)淋巴器官和組織中，并通過(guò)外周血和淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。這些細(xì)胞系中的細(xì)胞可以對(duì)環(huán)境變化產(chǎn)生主要反應(yīng)，引發(fā)了細(xì)胞內(nèi)回路和細(xì)胞間相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞之間的短暫反應(yīng)，更持久的分化選擇，以及對(duì)其駐留組織的靈活適應(yīng)。
面對(duì)病原菌的入侵，人體有三大防線。第一道防線由皮膚、黏膜及其分泌物構(gòu)成，第二道防線由吞噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等構(gòu)成，第三道防線由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子構(gòu)成。前兩道防線由于人人生下來(lái)就有，對(duì)多種病原菌都有作用，不針對(duì)某種特定的病原菌，因此被稱為非特異性免疫，又稱先天性免疫或固有免疫。第三道防線是人體在出生之后才建立起來(lái)的后天防御功能，具有對(duì)某種病原體的專一性，因此稱為特異性免疫，又稱后天性免疫、獲得性免疫及適應(yīng)性免疫。
這個(gè)龐大的細(xì)胞和組織網(wǎng)絡(luò)一直在尋找入侵者，一旦發(fā)現(xiàn)敵人，復(fù)雜的攻擊就開始了。免疫系統(tǒng)遍布全身，涉及許多類型的細(xì)胞、器官、蛋白質(zhì)和組織。最重要的是，它能將我們的組織與外來(lái)組織區(qū)分開來(lái)。死亡和有缺陷的細(xì)胞也會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除。如果免疫系統(tǒng)遇到病原體，例如細(xì)菌、病毒或寄生蟲，它就會(huì)產(chǎn)生所謂的免疫反應(yīng)。稍后，我們將解釋它們是如何工作的，但首先，我們將介紹免疫系統(tǒng)中的一些主要角色。
每種淋巴組織和非淋巴組織都是由多種免疫和非免疫類型細(xì)胞組成的多細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)，這些細(xì)胞共同維護(hù)和保護(hù)組織的功能、完整性和穩(wěn)態(tài)。因此，免疫就涉及到先天和后天性免疫細(xì)胞與其他的細(xì)胞相互作用，并在組織中形成動(dòng)態(tài)的細(xì)胞群落。
免疫細(xì)胞也被稱為白細(xì)胞。它們?cè)隗w內(nèi)的血管和淋巴管中循環(huán)。白細(xì)胞一直在巡邏，尋找病原體。當(dāng)它們找到目標(biāo)時(shí)，就會(huì)開始繁殖，并向其他類型的細(xì)胞發(fā)出同樣的信號(hào)。我們的白細(xì)胞儲(chǔ)存在身體的不同部位，這些部位被稱為淋巴器官。包括：
（1）胸腺——位于肺和頸部之間的腺體。
（2）脾臟——過(guò)濾血液的器官，位于腹部左上方。
（3）骨髓——位于骨骼的中心，能產(chǎn)生紅細(xì)胞。
（4）淋巴結(jié)——遍布全身的小腺體，由淋巴管連接。
白細(xì)胞主要分為兩種：
其中吞噬細(xì)胞包圍并吸收病原體，并將其分解，有效地吞噬掉它們。類型包括:
（1）中性粒細(xì)胞: 這是最常見的吞噬細(xì)胞類型，傾向于攻擊細(xì)菌。
（2）單核細(xì)胞: 最大的類型，有多種作用。
（3）巨噬細(xì)胞: 巡視病原體，清除死亡和垂死的細(xì)胞。
（4）肥大細(xì)胞:有很多功能，包括幫助愈合傷口和抵御病原體。
淋巴細(xì)胞幫助身體記住之前的入侵者，并在它們?cè)俅喂魰r(shí)識(shí)別它們。淋巴細(xì)胞起源于骨髓。一些留在骨髓中并發(fā)展成B淋巴細(xì)胞(B細(xì)胞)，另一些則前往胸腺并成為T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)。這兩種細(xì)胞類型有不同的作用
（1）B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，幫助提醒T淋巴細(xì)胞。
（2）T淋巴細(xì)胞——它們破壞體內(nèi)受損的細(xì)胞，并幫助提醒其他白細(xì)胞。
免疫系統(tǒng)需要能夠區(qū)分本體和非本體。它通過(guò)檢測(cè)所有細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)來(lái)做到這一點(diǎn)?？梢院雎宰陨淼牡鞍踪|(zhì)而發(fā)現(xiàn)外來(lái)蛋白質(zhì)?？乖侨魏文芤l(fā)免疫反應(yīng)的物質(zhì)。在許多情況下，抗原是細(xì)菌、真菌、病毒、毒素或異物。但它也可能是我們自己的一個(gè)細(xì)胞出現(xiàn)故障或死亡，例如癌細(xì)胞。一系列的免疫系統(tǒng)一起工作，把抗原識(shí)別為入侵者。
（1）B淋巴細(xì)胞的作用
一旦B淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)抗原，它們就開始分泌抗體(抗原是“抗體發(fā)生器”的簡(jiǎn)稱)?？贵w是一種能鎖定特定抗原的特殊蛋白質(zhì)。每個(gè)B細(xì)胞產(chǎn)生一種特定的抗體。例如，一個(gè)可能產(chǎn)生對(duì)抗肺炎細(xì)菌的抗體，另一個(gè)可能識(shí)別普通感冒病毒?？贵w是被稱為免疫球蛋白的化學(xué)物質(zhì)大家庭的一部分，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮著多種作用:
免疫球蛋白G (IgG)-標(biāo)記微生物，使其他細(xì)胞能夠識(shí)別并對(duì)付它們。
免疫球蛋白M(IgM) -是殺死細(xì)菌的專家。
免疫球蛋白A(IgA) -聚集在液體中，如眼淚和唾液，在那里它保護(hù)進(jìn)入身體的通道。
免疫球蛋白E(IgE) -可以防止寄生蟲，也是過(guò)敏的罪魁禍?zhǔn)住?br>免疫球蛋白D(IgD) -與B淋巴細(xì)胞結(jié)合，幫助它們啟動(dòng)免疫反應(yīng)。
抗體會(huì)鎖定抗原，但不會(huì)殺死抗原，只會(huì)標(biāo)記死亡。殺傷是其他細(xì)胞的工作，如吞噬細(xì)胞。
（2）T淋巴細(xì)胞的作用
T淋巴細(xì)胞有不同的類型:
輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)——它們協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)。一些與其他細(xì)胞交流，一些刺激B細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗體。其他的則吸引更多的T細(xì)胞或吞噬細(xì)胞。
殺手T細(xì)胞(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)，顧名思義，這些T細(xì)胞攻擊其他細(xì)胞。它們對(duì)于對(duì)抗病毒特別有用。它們的工作原理是識(shí)別受感染細(xì)胞外部的小部分病毒，并摧毀受感染細(xì)胞。
每個(gè)人的免疫系統(tǒng)都是不同的，但一般來(lái)說(shuō)，成年期免疫系統(tǒng)會(huì)變得更強(qiáng)，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候我們接觸了更多的病原體，產(chǎn)生了更多的免疫力。
這就是為什么青少年和成年人比兒童更少生病的原因。一旦產(chǎn)生了抗體，一個(gè)副本就會(huì)留在體內(nèi)，這樣，如果相同的抗原再次出現(xiàn)，就可以更快地處理它。
這就是為什么有些疾病，比如水痘，你只會(huì)感染一次，因?yàn)槿梭w儲(chǔ)存了水痘抗體，準(zhǔn)備在下次水痘來(lái)襲時(shí)銷毀它。這叫做免疫力。
人類總結(jié)有三種類型的免疫，分別是先天免疫、適應(yīng)性免疫和被動(dòng)免疫，還包括后天獲得的一些免疫能力:
（1）先天免疫：
我們生來(lái)就對(duì)入侵者有一定程度的免疫力。與許多動(dòng)物的免疫系統(tǒng)類似，人類的免疫系統(tǒng)從第一天起就會(huì)攻擊外來(lái)入侵物。這種先天免疫包括我們身體的外部屏障-抵御病原體的第一道防線，比如皮膚和咽喉和腸道的粘膜。然而這種反應(yīng)更為普遍和非特異性。如果病原體設(shè)法避開先天免疫系統(tǒng)，那么適應(yīng)性或獲得性免疫就會(huì)啟動(dòng)。
（2）后天免疫（獲得性免疫）
這種抵御病原體的能力在我們的一生中不斷發(fā)展。當(dāng)我們接觸到疾病或接種疫苗時(shí)，我們建立了一個(gè)針對(duì)不同病原體的抗體庫(kù)。這有時(shí)被稱為免疫記憶，因?yàn)槲覀兊拿庖呦到y(tǒng)記得以前的敵人。
（3）被動(dòng)免疫
這種類型的免疫力是“借來(lái)的”，但它不會(huì)無(wú)限期地持續(xù)下去。例如，嬰兒在出生前通過(guò)胎盤和出生后通過(guò)母乳接受來(lái)自母親的抗體。這種被動(dòng)免疫保護(hù)嬰兒在生命的早期免受某些感染。
（4）免疫接種
免疫將抗原或弱化的病原體引入人體內(nèi)，使人不會(huì)生病，但仍然產(chǎn)生抗體。因?yàn)樯眢w保存了抗體的副本，如果這種威脅在以后的生活中再次出現(xiàn)，它就會(huì)受到保護(hù)。例如我們接種的疫苗。
因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)非常復(fù)雜,有許多潛在的方法中可能出錯(cuò)。免疫障礙的類型分為三類:
（1）免疫功能缺陷
當(dāng)免疫系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)部分不起作用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這些癥狀。免疫缺陷可以通過(guò)多種方式引起，包括年齡、肥胖和酗酒。在發(fā)展中國(guó)家，營(yíng)養(yǎng)不良是一個(gè)常見的原因。艾滋病是后天免疫缺陷的一個(gè)例子。
在某些情況下，免疫缺陷可遺傳，例如，在慢性肉芽腫疾病中的吞噬細(xì)胞不能正常工作。
（2）自身免疫疾病
在自身免疫條件下，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地瞄準(zhǔn)健康細(xì)胞，而不是外來(lái)病原體或有缺陷的細(xì)胞。在這種情況下，他們無(wú)法區(qū)分自我和非自我。
自身免疫性疾病包括乳糜瀉、1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和格雷夫斯病等。
（3）過(guò)敏反應(yīng)
由于過(guò)敏，免疫系統(tǒng)會(huì)過(guò)度反應(yīng)，損害健康組織。例如過(guò)敏性休克，身體對(duì)過(guò)敏原的反應(yīng)過(guò)于強(qiáng)烈，可能會(huì)危及生命。
免疫細(xì)胞是由骨髓中的造血干細(xì)胞分化發(fā)育而來(lái)的，造血干細(xì)胞分化為多能干細(xì)胞，多能干細(xì)胞又分化為淋巴樣干細(xì)胞和骨髓樣干細(xì)胞。之后這些干細(xì)胞在不同組織器官中發(fā)育成不同的免疫細(xì)胞，在骨髓中發(fā)育成B細(xì)胞和NK細(xì)胞，在胸腺中發(fā)育成T細(xì)胞等。
免疫細(xì)胞有很多種類，不同的免疫細(xì)胞在免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮不同的功能，它們都屬于白細(xì)胞。
1.中性粒細(xì)胞
中性粒細(xì)胞是人體中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞，占據(jù)總免疫細(xì)胞數(shù)量的60-70%。它可以檢測(cè)并吞噬病原體，并在細(xì)胞內(nèi)部分泌多種酶來(lái)殺死并分解病原體。它可以在人體血液中自由移動(dòng)并進(jìn)入一些其他細(xì)胞沒(méi)有辦法進(jìn)入的組織，因此中性粒細(xì)胞可以第一時(shí)間對(duì)感染或炎癥作出反應(yīng)。
嗜酸性粒細(xì)胞占據(jù)白細(xì)胞數(shù)量的2-3%。嗜酸性粒細(xì)胞主要負(fù)責(zé)對(duì)抗多細(xì)胞寄生蟲和一些細(xì)菌感染。它同時(shí)也會(huì)引起身體組織的破壞和炎癥反應(yīng)，例如哮喘癥等。
3.嗜堿性粒細(xì)胞
嗜堿性粒細(xì)胞是一種最少見的白細(xì)胞，只擁有0.5-1%的比例。同嗜酸性粒細(xì)胞一樣，嗜堿性粒細(xì)胞也對(duì)抵抗多細(xì)胞寄生蟲起重要作用。同時(shí)，其也會(huì)引起很多過(guò)敏反應(yīng)。
4.肥大細(xì)胞
肥大細(xì)胞是一種存在于結(jié)締組織和黏膜中（例如消化道和呼吸道）的免疫細(xì)胞，它通常與傷口愈合和微生物抵抗有關(guān)。肥大細(xì)胞中含有的組胺可以使血管擴(kuò)張，這通常與炎癥反應(yīng)有關(guān)。肥大細(xì)胞可以募集中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，將特異性免疫和非特異性免疫有效地聯(lián)系起來(lái)共同抵御病原體。
5.單核巨噬細(xì)胞
單核-巨噬細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，具有抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等重要作用。單核-巨噬細(xì)胞包括骨髓中的前單核細(xì)胞、外周血中的單核細(xì)胞、以及組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞(Mφ)。Mφ來(lái)源于血液中的單核細(xì)胞，而單核細(xì)胞又來(lái)源于骨髓中的前體細(xì)胞。
6.樹突狀細(xì)胞
樹突狀細(xì)胞位于那些需要與外界接觸的組織中，例如皮膚，消化道和呼吸道內(nèi)腔。樹突狀細(xì)胞是一種抗原呈遞細(xì)胞?？乖蔬f細(xì)胞檢測(cè)到身體中的病原體并將病原體表面的抗原呈遞給淋巴細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞會(huì)分泌一種叫做白細(xì)胞介素-1的化學(xué)物質(zhì)，其在機(jī)體的抗病毒反應(yīng)中起關(guān)鍵性作用。
7.自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）
自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）并不會(huì)對(duì)入侵的病原體起直接作用，它的主要功能是摧毀身體內(nèi)部產(chǎn)生問(wèn)題的細(xì)胞，例如腫瘤細(xì)胞或者被病毒侵襲的細(xì)胞。
8.特異性免疫細(xì)胞
成熟的B細(xì)胞經(jīng)外周血遷出，進(jìn)入脾臟、淋巴結(jié)，主要分布于脾小結(jié)、脾索及淋巴小結(jié)、淋巴索及消化道粘膜下的淋巴小結(jié)中，受抗原刺激后，分化增殖為漿細(xì)胞，合成抗體，發(fā)揮體液免疫的功能。
9.T細(xì)胞
T細(xì)胞作為白細(xì)胞的一種，它們?cè)谌梭w的骨髓中出生，并在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞。T細(xì)胞在外周血中約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的65%-75%，在胸導(dǎo)管內(nèi)高達(dá)95%以上。T細(xì)胞有兩種作用形式，一種是與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，破壞靶細(xì)胞膜，直接殺傷靶細(xì)胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應(yīng)擴(kuò)大和增強(qiáng)。這兩種都屬于細(xì)胞免疫。
在癌癥初期時(shí)，腫瘤細(xì)胞想盡辦法躲避欺騙免疫細(xì)胞，防止被免疫細(xì)胞清除。癌細(xì)胞會(huì)模仿成正常細(xì)胞，分泌一些因子欺騙免疫細(xì)胞對(duì)它的檢查。雖然癌細(xì)胞想辦法躲避免疫細(xì)胞，但只要我們的免疫細(xì)胞功能正常，它會(huì)識(shí)破癌細(xì)胞的偽裝，然后把癌細(xì)胞統(tǒng)統(tǒng)殺死。但我們某些人的免疫細(xì)胞出現(xiàn)缺陷，不能發(fā)現(xiàn)和殺死癌細(xì)胞，這讓癌細(xì)胞可以安心的在體內(nèi)扎下跟，逐漸成為一個(gè)可以被影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的實(shí)體瘤。
經(jīng)過(guò)5-10年的生長(zhǎng)，癌細(xì)胞達(dá)到了一定數(shù)量，這時(shí)候它們隱藏不住了，癌細(xì)胞會(huì)形成實(shí)體瘤與免疫細(xì)胞對(duì)抗。
癌細(xì)胞和免疫對(duì)抗的手段之一就是形成實(shí)體瘤，然后利用實(shí)體瘤形成一道防線，這道防線可以限制免疫細(xì)胞進(jìn)入，并分泌一些因子，干擾免疫細(xì)胞。癌細(xì)胞采取這個(gè)辦法，用損失少量癌細(xì)胞的方法來(lái)抵御免疫細(xì)胞的幾個(gè)，為癌細(xì)胞爭(zhēng)取時(shí)間。發(fā)展壯大到不能局限于局部的身體組織，并通過(guò)擴(kuò)散增生達(dá)到巨大的細(xì)胞量。
癌細(xì)胞在形成實(shí)體瘤與免疫細(xì)胞對(duì)抗的時(shí)候，還會(huì)有另一部分癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，到人體的其他部位增殖，這就是我們所說(shuō)是癌癥轉(zhuǎn)移。因?yàn)榘┌Y的細(xì)胞數(shù)量達(dá)到一定程度后，會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行反撲。
目前的醫(yī)療技術(shù)，如果癌癥不發(fā)生轉(zhuǎn)移，是很容易治療的，困難在于癌癥的轉(zhuǎn)移讓人防不勝防。
當(dāng)癌細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)移達(dá)到一定數(shù)量的時(shí)候，它就會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞發(fā)動(dòng)進(jìn)攻。癌細(xì)胞會(huì)分泌許多因子來(lái)破壞免疫細(xì)胞的功能，同時(shí)通過(guò)破壞人的各個(gè)生理系統(tǒng)來(lái)影響免疫細(xì)胞的功能，比如破壞骨髓、淋巴細(xì)胞組織生產(chǎn)免疫細(xì)胞的能力來(lái)影響免疫功能。癌細(xì)胞發(fā)動(dòng)的這場(chǎng)對(duì)免疫細(xì)胞的全方位進(jìn)攻，直到人體的免疫細(xì)胞崩潰。
晚期癌癥病人經(jīng)常會(huì)表現(xiàn)為免疫力低下就是癌細(xì)胞在破壞免疫細(xì)胞所致，許多晚期癌癥患者往往就是因?yàn)槊庖吡Φ拖滤烙诟腥镜摹?/p>
癌癥免疫療法（cancer immunotherapy或immuno-oncology）是一類通過(guò)激活免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥的方法。此類療法采用了癌癥免疫學(xué)（Cancer immunology）研究的成果，這是腫瘤學(xué)中一個(gè)快速發(fā)展的研究方向。
腫瘤細(xì)胞表面有能被免疫系統(tǒng)識(shí)別的腫瘤抗原，而這正是癌癥免疫的基礎(chǔ)。這些抗原一般為蛋白質(zhì)或高分子（如碳水化合物）。免疫療法可分為主動(dòng)免疫、被動(dòng)免疫與聯(lián)合免疫。主動(dòng)免疫療法直接誘導(dǎo)自體免疫系統(tǒng)，使其能夠識(shí)別腫瘤抗原，進(jìn)而攻擊腫瘤細(xì)胞。而被動(dòng)免疫療法則是借助外源物質(zhì)發(fā)揮抗腫瘤作用，其中會(huì)用到單克隆抗體（簡(jiǎn)稱單抗）、淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子等。
嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）免疫療法通過(guò)改造T細(xì)胞以使其能更有效地識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。從患者體內(nèi)采集T細(xì)胞后，在其中加上能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的嵌合抗原受體（英語(yǔ)：Chimeric antigen receptor）（CAR），再將融合后的CAR-T細(xì)胞輸回患者體內(nèi)以攻擊腫瘤。
研究人員充分全面的介紹了各種免疫細(xì)胞和免疫相關(guān)的代謝，以及在癌癥治療中的免疫治療，那么在腫瘤中是否存在一些其他方法可以幫助腫瘤從人體的免疫功能下逃逸呢？
今天研究人員要介紹的是一篇今年4月1日最新發(fā)表在《Nature》上的重要發(fā)現(xiàn)，這篇文章講述了實(shí)體腫瘤進(jìn)化出了多種逃逸和抵抗免疫系統(tǒng)殺傷的方法，揭示了實(shí)體瘤的一個(gè)意想不到的新伎倆——誘騙免疫系統(tǒng)的重要組成部分，來(lái)抵御免疫系統(tǒng)的攻擊。小編接下來(lái)會(huì)詳細(xì)介紹這篇文章的內(nèi)容。
該研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)體瘤中大量存在一類特殊的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg），而它們沒(méi)有在炎癥組織和血液類腫瘤中存在，這些特殊的 Treg 細(xì)胞的顯著特征是表達(dá) IL-1R1 和 ICOS 兩種受體蛋白，它們保護(hù)了實(shí)體瘤免受免疫系統(tǒng)攻擊。
這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么 CAR-T 細(xì)胞療法對(duì)血液類癌癥效果很好，而對(duì)實(shí)體瘤往往不盡如人意。這一發(fā)現(xiàn)也為提高 CAR-T 對(duì)實(shí)體瘤的療效指明了道路。
1.文章概述
在-炎癥組織中，與非惡性組織相比，揭示腫瘤豐富的免疫反應(yīng)——抗原提呈細(xì)胞（APC）和T細(xì)胞亞群的細(xì)胞分析——識(shí)別腫瘤富集串?dāng)_——體外刺激后腫瘤富集免疫細(xì)胞的功能應(yīng)答。
2.識(shí)別炎性非惡性周圍組織（OM）與頭頸癌（HNSCC）相似的免疫表型
圖B，外周血CD8+ T細(xì)胞CD69和CD103的代表圖和定量(藍(lán)色)，OM(橙色)和HNSCC(紅色)。圖C, CD8+ T細(xì)胞PD-1表達(dá)的代表性圖和定量。
圖D，熱圖顯示了CD8+ T細(xì)胞(上)和CD4+輔助T細(xì)胞(下不含CD25+ CD127 Treg細(xì)胞)中所有指示分子在外周血、OM和HNSCC中的表達(dá)模式。
圖E，抗原提呈細(xì)胞(APC)群體的定量。
圖F, CD206、CD163和CX3CR1在CD14+細(xì)胞上的代表性直方圖和定量。
圖G, CD1c+ cDC2s和cDC3s(上)和CD14+細(xì)胞(下)中所有指示分子表達(dá)模式的熱圖。所有匯總圖均用平均s.d.表示(對(duì)于T細(xì)胞數(shù)據(jù)，OM為12,HNSCC為13,APC數(shù)據(jù)，OM和HNSCC為16)。統(tǒng)計(jì)分析采用單因素方差分析和Tukey多重比較檢驗(yàn)。
研究結(jié)果表明，具有組織駐留記憶表型的細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞可能是腫瘤進(jìn)展的主要預(yù)測(cè)因子。組織駐留標(biāo)記CD69和CD103在OM和HNSCC組織中的表達(dá)模式非常相似(圖1b)。PD-1是耗盡T細(xì)胞的生物標(biāo)志物，在OM和HNSCC組織樣本中，約50%的總CD8+ T細(xì)胞表達(dá)PD-1(圖1c)。對(duì)于大多數(shù)標(biāo)記對(duì)CD4 +和CD8 + T細(xì)胞在組織(圖1d)。
接下來(lái),研究人員量化了腫瘤微環(huán)境中APCs的子集:CD14+單核/巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，CD11c+ CD141+交叉呈遞1型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞(cDC1s)， CD11c+ CD1c+ CD163 cDC2s, CD11c+ CD1c+ CD163+ DC3s和CD16+的單核細(xì)胞(圖1e)。在OM和HNSCC組織中，CD14+細(xì)胞的相對(duì)豐度和總CD14 CD3 CD19(以下簡(jiǎn)稱Lin) HLADR+細(xì)胞的數(shù)量無(wú)法區(qū)分，而在HNSCC27中，CD141+ cdc1的頻率略有下降(圖1e)。
OM和HNSCC組織中均存在cdc2、DC3s和CD16+細(xì)胞，頻率相近(圖1e)。值得注意的是，研究人員在不同組織的CD14+細(xì)胞上觀察到甘露糖受體CD206(通常用作交替激活M2巨噬細(xì)胞的標(biāo)記)的相似表達(dá)模式(圖1f)，這表明M2樣表型不是腫瘤微環(huán)境的特定標(biāo)志。所有生物標(biāo)志物的比較表明，組織浸潤(rùn)APC亞群在OM和HNSCC組織中表型相對(duì)相似。
3.OM和HNSCC免疫浸潤(rùn)的綜合scRNA-seq分析
圖A，經(jīng)過(guò)質(zhì)量過(guò)濾整合后合并的scRNA-seq數(shù)據(jù)的UMAP
圖B, APC群體經(jīng)過(guò)子集和重新聚類后的UMAP圖，由聚類著色。
圖C，每個(gè)APC集群中的關(guān)鍵差異基因（DEGs）。
圖D，縮放點(diǎn)圖，顯示合并OM和HNSCC數(shù)據(jù)(不包括血液)的APC集群的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)。
圖E，每個(gè)APC簇中HNSCC和OM來(lái)源細(xì)胞之間的DEGs數(shù)量由MAST確定。
圖F，小提琴圖顯示單核細(xì)胞集群(左)和mregDC集群(右)的選定轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)。
圖G，小提琴圖顯示了DC3集群(左)和cDC1集群(右)的選定轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)。
來(lái)自O(shè)M和HNSCC的細(xì)胞大多聚集在一起，但與外周血分離(圖2a)，這與研究人員在流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)的表型重疊一致。接下來(lái)，將APC重新聚類，并將這些群體映射到已建立的譜系中(圖2b)。發(fā)現(xiàn)了一個(gè)主要在HNSCC組織中表達(dá)hla - dr的肥大細(xì)胞群體，其特征基因?yàn)镃LU(編碼肥大細(xì)胞羧肽酶a)和GATA2(圖2c)。根據(jù)流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)，HNSCC組織中cDC1s減少，而其他APC亞群在所有供體的兩個(gè)組織中出現(xiàn)類似分布，包括高水平表達(dá)CCR7、CCL19和CSF2RA的人群(圖2c)，類似于成熟的樹突狀細(xì)胞，富含免疫調(diào)節(jié)分子。分析了大量關(guān)鍵調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄,趨化因子和細(xì)胞因子在所有APC子集從OM和HNSCC(圖2d),注意到共享模塊單核細(xì)胞的趨化因子記錄發(fā)現(xiàn),cDC2和DC3集群。CXCL8和CXCL16在所有子集中均檢測(cè)到表達(dá)，但程度不同。
為了確定這些APC簇的轉(zhuǎn)錄活性在HNSCC中相對(duì)于炎癥OM是否發(fā)生了改變，研究人員使用基于模型的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組(MAST)分析，確定了每個(gè)簇中的差異表達(dá)基因(DEGs)。MAST顯示，與OM相比，HNSCC的DC3和cDC1轉(zhuǎn)錄組顯著改變(即150250個(gè)基因)，而其余APC集群顯示更多的一致性(圖2e)。人工選擇的基因要么在組織間共享，要么在HNSCC中富集，如圖2f, g所示，熱圖如圖4d, e所示。這一比較強(qiáng)調(diào)了HNSCC組織中轉(zhuǎn)錄特征的改變主要在cDC1和DC3亞群中檢測(cè)，包括基因編碼細(xì)胞因子(TGFB1和IL18BP)和共同受體(ICOSLG)的差異表達(dá)。
4.NicheNet分析預(yù)測(cè)腫瘤富集的APC-T細(xì)胞串?dāng)_。
圖A,對(duì)圖2所示的scRNA-seq數(shù)據(jù)應(yīng)用NicheNet工作流:
1.sc-RNAseq數(shù)據(jù)，APC僅包括HNSCC, T細(xì)胞僅包括OM+HNSCC 2.明確輸入細(xì)胞簇:配體在每個(gè)APC細(xì)胞簇中表達(dá)≥5%(不含pDCs和肥大細(xì)胞) 3.明確接收細(xì)胞群:分別運(yùn)行CD4+非Treg細(xì)胞，CD8+ T細(xì)胞，CD4+ Treg細(xì)胞 4.測(cè)定每個(gè)T細(xì)胞群的DEGs (HNSCC vs OM) 5.NicheNet根據(jù)基因表達(dá)來(lái)預(yù)測(cè)配體靶活性 6.在額外的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證
圖B,Circos圖顯示了NicheNet識(shí)別的頂級(jí)配體受體對(duì)。連接的透明性表示交互強(qiáng)度。
圖C,IL1R1表面蛋白表達(dá)的代表性圖和定量(n = 19)。
圖D，顯示ICOS、IL-18R1和趨化因子受體CXCR6在指定T細(xì)胞亞群上的表達(dá)。
圖E,代表圖(上)和平均熒光強(qiáng)度(底部)：FOXP3和CTLA4 T細(xì)胞。
圖F,UMAP圖中Treg細(xì)胞分類的血液和腫瘤與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。
為了更好地理解研究人員所觀察到的免疫改變的相關(guān)性，研究人員使用NicheNet研究了T細(xì)胞和APCs之間潛在的腫瘤特異性交叉對(duì)話(工作流程見圖3a)。研究人員將scRNA-seq衍生的APC集群(不包括漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)和肥大細(xì)胞)作為發(fā)送群體，CD4+傳統(tǒng)T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞和CD4+ Treg集群作為單獨(dú)的接收群體。對(duì)于每個(gè)T細(xì)胞亞群，研究人員將分析重點(diǎn)放在前20對(duì)配體受體上(圖3b)。在腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞亞群共享幾個(gè)信號(hào)軸(例如配體CD80、CD274和PDCD1LG2，以及細(xì)胞因子TGFβ1和IL-15)。NicheNet預(yù)測(cè)了HNSCC中APCs和Treg細(xì)胞之間幾種富集的配體受體相互作用。值得注意的是，當(dāng)研究人員評(píng)估哪些APC群體表達(dá)了這些配體的轉(zhuǎn)錄本時(shí)，一些在OM和HNSCC的多個(gè)子集中都發(fā)現(xiàn)了，而ICOSLG只在HNSCC的CDC1中發(fā)現(xiàn)。
由于研究人員的流式細(xì)胞術(shù)和scRNA-seq方法都顯示了HNSCC中Treg的變化，研究人員進(jìn)一步探索了預(yù)測(cè)的Treg APC相互作用。研究人員首先測(cè)試了NicheNet預(yù)測(cè)的受體是否以蛋白質(zhì)的形式存在，發(fā)現(xiàn)IL1R1在腫瘤浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞中特異表達(dá)，而在腫瘤浸潤(rùn)的CD4+ T細(xì)胞或CD8+ T細(xì)胞中不表達(dá)，外周血中的T細(xì)胞也不表達(dá)(圖3c)。最后，IL1R1+和IL1R1瘤內(nèi)Treg細(xì)胞均表達(dá)FOXP3，而CTLA4的表達(dá)僅在IL1R1+部分顯著升高(圖3e)。接下來(lái)，研究人員討論了瘤內(nèi)apc是否具有表達(dá)IL-1的能力。
體外培養(yǎng)后，大多數(shù)hnsc來(lái)源的CD14+細(xì)胞和一些泛cDCs表達(dá)IL-1β和IL-1α蛋白?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明，腫瘤內(nèi)IL-1可能用于IL1R1+ Treg細(xì)胞，但也提出了IL1R1+ Treg群體的生物學(xué)和臨床相關(guān)性的問(wèn)題。腫瘤內(nèi)的IL1R1 +和IL1R1 Treg細(xì)胞腫瘤(n = 3)形成單獨(dú)的集群(圖3 f),不同于血液中的Treg細(xì)胞。超過(guò)50個(gè)轉(zhuǎn)錄本在IL1R1+集群中選擇性富集，包括TNFRSF18(編碼GITR)和TNFRSF9(編碼4-1BB)，這被認(rèn)為是泛癌Treg靶蛋白(圖3f)。總之，這些數(shù)據(jù)表明IL1R1+ Treg細(xì)胞代表了腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄上的不同群體。
5.特殊的 Treg 細(xì)胞保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受其他 T 細(xì)胞的攻擊
圖A，在體外抑制IL1R1 Treg細(xì)胞(淺紅色)和IL1R1+ Treg細(xì)胞(暗紅色)的條件下，圖衍生的CD8+ T應(yīng)答細(xì)胞增殖(n = 6)。
圖B，從外周血中分離的Treg細(xì)胞(左，n = 3)、IL1R1 Treg細(xì)胞(中，n = 4)和HNSCC的IL1R1+ Treg細(xì)胞(右，n = 5)在抗cd3 /CD28/CD2珠體外培養(yǎng)后的表達(dá)。
圖E，代表性圖和定量(n = 9)顯示，HNSCC中所有CD45+的細(xì)胞中，幾乎所有ICOS+ IL1R1+的細(xì)胞都是Treg細(xì)胞。
圖F,量化 ICOS+ IL1R1+細(xì)胞在外周血(n = 7), OM (n = 6)和HNSCC樣本(n = 8)。
研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，腫瘤內(nèi)的這些高表達(dá) IL-1R1 和 ICOS 受體蛋白的 Treg 細(xì)胞被癌細(xì)胞誘騙，它們環(huán)繞在癌細(xì)胞周圍幫助癌細(xì)胞抵御免疫系統(tǒng)攻擊。
這些特殊的 Treg 細(xì)胞聚集在腫瘤微環(huán)境中，而這些 Treg 細(xì)胞表達(dá)了兩種特殊的受體蛋白，因此很容易被發(fā)現(xiàn)，理論上也很容易進(jìn)行藥物靶向。
如果開發(fā)出藥物只抑制這類特殊的 Treg 細(xì)胞，而不損傷普通的 Treg 細(xì)胞，就能讓發(fā)揮抗癌作用的 T 細(xì)胞繼續(xù)攻擊癌細(xì)胞，普通 Treg 細(xì)胞繼續(xù)發(fā)揮防止炎癥損傷健康組織的作用。從而讓免疫系統(tǒng)更好地攻擊實(shí)體瘤。
研究團(tuán)隊(duì)表示，他們接下來(lái)希望開發(fā)出一種雙特異性抗體，同時(shí)靶向 IL-1R1 和 ICOS，從而抑制實(shí)體瘤微環(huán)境中的這些被“誘騙”的 Treg 細(xì)胞，同時(shí)又不影響普通 Treg 細(xì)胞，這為針對(duì)實(shí)體瘤的免疫治療開辟了新的方向。
Mair, F., Erickson, J.R., Frutoso, M. et al. Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation. Nature 605, 728–735 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04718-w
腫瘤免疫是一個(gè)極為復(fù)雜的體系，包括一系列活化和抑制信號(hào)通路，隨著對(duì)這些通路的研究逐漸深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多潛在有治療作用的靶點(diǎn)。相關(guān)藥物的有效性和安全性，包括應(yīng)用靶向作用于免疫過(guò)程中不同環(huán)節(jié)的藥物聯(lián)合治療的潛在獲益還有待在更多臨床研究中進(jìn)一步明確。與當(dāng)今國(guó)際上日益強(qiáng)調(diào)的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”原則相符的是，未來(lái)癌癥患者的免疫腫瘤治療也應(yīng)強(qiáng)調(diào)“精準(zhǔn)免疫學(xué)”，即確定每例患者腫瘤免疫過(guò)程中的缺陷，予以最精確的免疫治療，將有望改善所有癌癥患者的預(yù)后。但采用何種生物標(biāo)志物精準(zhǔn)選擇靶向治療人群仍是免疫治療臨床應(yīng)用中有待解決的問(wèn)題，需要在更大范圍的臨床研究中進(jìn)一步探索。
