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一般而言，以前我們治療癌癥的手段往往是直接擊殺腫瘤組織來實現(xiàn)的，比如化療、放療或通過手術治療切除等，現(xiàn)在有一種新的治療方法，不是直接擊殺腫瘤組織，而是通過訓我們的免疫系統(tǒng)來擊殺腫瘤，這種新的療法稱為免疫治療（Immunotherapy）。免疫治療掀起了國內外追逐的熱潮（圖1）。腫瘤免疫治療，主要包括細胞免疫療法、腫瘤個性化疫苗及免疫檢查點抑制劑三大類。然而治療方式會帶來相應的副作用，今天讓我們站在別人的肩膀上探討一下免疫檢查點抑制劑帶來的免疫相關不良事件。
導讀：
免疫檢查點抑制物(ICIs)，包括針對細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)的抗體，通過增強抗腫瘤免疫，在多種腫瘤類型中顯示出持久的治療效果。然而，消除自身耐受性可以誘發(fā)自身免疫，并產生一種獨特的、由免疫驅動的毒性特征，稱為免疫相關不良事件(irAEs)。隨著ICIs的推廣應用，臨床醫(yī)生必須提高他們對irAEs的認識和管理能力。本文就irAEs的病因、表現(xiàn)、動力學和治療進行綜述，旨在為臨床醫(yī)生提供實用指導。
簡介：
免疫系統(tǒng)中的通路之間存在協(xié)同刺激和抑制的復雜相互作用，以維持病原體識別、消除和自我反應之間的平衡。這些抑制途徑被稱為免疫檢查點，腫瘤可以通過其中的一些途徑來逃避免疫破壞。隨著我們越來越了解免疫系統(tǒng)和腫瘤之間的動態(tài)關系，越來越多的抗癌免疫治療策略被發(fā)掘出來。但目前臨床效果最確定的是針對調節(jié)檢查點的藥物——細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)。雖然CTLA-4主要下調幼稚和記憶性T細胞的早期激活，但PD-1可以在T細胞激活的效應階段調節(jié)外周組織中T細胞的活性(圖一)。
CTLA-4和PD-1檢查點在自身免疫和免疫動態(tài)平衡中的作用是我們理解irAEs的機制的基礎。雖然irAEs的確切原因還不完全清楚，但irAEs的發(fā)生涉及復雜的動態(tài)變化，包括效應T細胞和Treg活性的調節(jié)、巨噬細胞和粒細胞的毒性作用、細胞因子的釋放以及B細胞產生抗體(圖1)。隨著越來越多的新型免疫靶向治療方案進入臨床，如ICIs、共刺激分子激動劑、細胞因子和疫苗。我們必須從深入了解irAEs的病因、表現(xiàn)、動力學和抗腫瘤治療的意義，以提高我們對irAEs的認知程度和處理能力。這篇綜述旨在對這些問題進行探討，并重點介紹三種研究最多的ICIs——ipilimumab(抗CTLA-4)、nivolumab(抗PD-1)和pembrolizumab(抗PD-1)及其在實體瘤中的臨床數(shù)據。作者使用MEDLINE、Embase和Cochrane數(shù)據庫進行了文獻搜索。關鍵詞包括腫瘤、免疫檢查點、CTLA-4、PD-1和PD-L1。本綜述評估了前瞻性臨床試驗、選定的大型回顧系列、病例系列和近期摘要。總之，針對免疫檢查點、CTLA-4和PD-1/PD-L1的抗體已經改善了多種惡性腫瘤患者預后，并為未來的免疫治療發(fā)展提供了一個范例。然而，大多數(shù)患者都會有免疫相關不良事件，而只有以小部分患者獲益獲。所以說irAE的深入研究是由必要的。
一、抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)抗體：ipilimumab
Ipilimumab是第一個進入臨床試驗的ICI，其毒性特征是最清楚的。在單藥ipilimumab 3 mg/kg作為治療臂的III期試驗中，絕大多數(shù)患者(73-86%)至少經歷過一次irAEs，大多數(shù)與免疫相關(~60%，表1)。與早期的I期和II期研究一致，最常見的irAEs涉及胃腸道和皮膚，包括腹瀉(23-33%)、結腸炎(8-9%)、瘙癢(24-35%)和皮疹(15%-33%)。其他不太常見的irAEs包括內分泌疾病：甲狀腺、垂體和腎上腺功能障礙(各占2%)，以及肝炎、轉氨酶無癥狀升高、暴發(fā)性肝衰竭(占1%-4%)。肺炎相對較少見(1%的患者)。此外，文獻還描述了罕見irAEs，如胰腺炎、腎炎、嚴重皮膚反應(如Steven Johnson綜合征)、神經系統(tǒng)疾病(包括格林-巴利綜合征和重癥肌無力)。
在III期試驗中，使用ipilimumab的3/4級irAEs的發(fā)生率約為20-30%；最常見的高級不良反應(≥3)是腹瀉和結腸炎(10-15%)。此外，最常見全身毒性癥狀有疲勞和虛弱(21%-42%)，厭食癥(13%-27%)和惡心(9%-35%)，這些幾乎都是低級別的不良反應。而發(fā)熱和輸液相關反應相對較少見。這些全身毒性癥狀的病因尚不清楚，但它們可能與免疫介導的機制有關，如非特異性細胞因子的釋放。另外，一些患者可能本身就存在潛在的疾病，還有一部分患者可能有未診斷的內分泌疾病，如由ICIs治療導致的甲狀腺功能減退或腦垂體炎。
值得注意的是，除了少數(shù)針對前列腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)和腎細胞癌(RCC)的小型研究，大多數(shù)測試ipilimumab的研究都是在黑色素瘤患者身上進行的。因此，ipilimumab在其他腫瘤類型中的毒性特征沒有得到很好的描述。
總體而言，指南強調應早期識別低級別irAEs并做出支持措施；對于高級別的事件，建議停用藥物并使用全身皮質類固醇；對于難治性病例，指南建議使用二次免疫調節(jié)劑，如腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑infliximab。在當前指導方針的指導下，大多數(shù)irAEs是可控和可逆的，處理周期為4至8周。當然也有一些內分泌疾病是特殊情況，它可能需要長期的激素替代。此外，在有經驗的醫(yī)療中心，盡管遵守了毒性管理指南，仍然可能發(fā)生嚴重的不良反應。例如，盡管早期使用皮質類固醇和抗TNF-a治療，使用ipilimumab治療的黑色素瘤患者仍有1%的腸穿孔發(fā)生率。
在接受III期試驗治療的晚期黑色素瘤患者中，大約有10%-15%的患者因irAEs而停用ipilimumab，腹瀉是導致停用的最常見事件。盡管缺乏明確的建議，且個體情況不同，但永久停止ICIs治療的事件有：3/4級事件的發(fā)生（除了皮膚病事件）、皮質類固醇激素降級困難以及對二級免疫調節(jié)劑的要求。另外，在22項研究抗CTLA-4藥物的臨床試驗中對1265名患者的系統(tǒng)回顧和meta分析發(fā)現(xiàn)，0.86%的患者死于irAEs，最常見的原因是結腸炎患者的腸穿孔。其他已報道的原因包括敗血癥和/或長期免疫抑制的機會性感染、肝功能衰竭、腎炎和心肌炎，以及嚴重的皮膚病和神經學事件。
Ipilimumab治療導致的irAEs的發(fā)病具有時間特征，皮膚相關的AEs最早出現(xiàn)在2-3周，其次是6-7周的胃腸道和肝臟事件，而內分泌性AEs的平均發(fā)病時間為9周。雖然我么已經知道信息，但它們在實踐中可能會有很大差異。事實上，胃腸道和肝臟事件最早可能在第一次服藥后發(fā)生。一般來說，irAEs傾向于在ipilimumab誘導治療期間和最初的幾個治療周期內出現(xiàn)。在III期研究中，重度AE發(fā)作的中位時間是39.5天或在兩劑ipilimumab之后。在ipilimumab注冊研究中，所有的不良反應都發(fā)生在誘導和再誘導期間。在一項研究中，對存活超過2年的患者進行了長期隨訪，發(fā)現(xiàn)78名患者中有6名(8%)在最后一劑ipilimumab后70天出現(xiàn)了新的毒性。然而，除了一例3級結腸炎的發(fā)生率外，所有新事件都是低級別的。因此，醫(yī)生和患者必須在ipilimumab完成后保持足夠時間的隨訪。
早期的劑量遞增研究指出，ipilimumab相關的irAEs的頻率和嚴重程度與增加的劑量有關。在抗CTLA-4藥物相關的irAEs的meta分析中，使用ipilimumab 10 mg/kg與3 mg/kg發(fā)生高級別irAEs的風險比為3.1(p=0.0008)。然而，劑量依賴關系并未得到一致的認可。例如，在皮膚病患者和小腸結腸炎患者的回顧性研究中，都沒有發(fā)現(xiàn)隨著劑量的增加不良反應的發(fā)生率隨之增加的現(xiàn)象。有趣的是，在使用ipilimumab的一項研究中發(fā)現(xiàn)了實質性的毒性，該研究使用了每3周10 mg/kg的治療方案，共4劑，然后每3個月進行一次維持治療(表1)。總共有91%的患者經歷了irAEs，其中43%是高級別的；40%的患者沒有完成4劑誘導治療周期。雖然ipilimumab治療提高了III期黑色素瘤患者（已切除高危）的無復發(fā)存活率，但有5名(1%)患者死于與藥物有關的原因（均在維持期之前）。總之，目前我們還不清楚irAEs的嚴重程度是較高的劑量、較長的治療時間導致的，還是切除的黑色素瘤患者在生物學上的差異導致的。
二、抗PD-1抗體：nivolumab和pembrolizumab
FDA已批準兩種抗PD-1藥物用于臨床：nivolumab每2周3 mg/kg用于轉移性黑色素瘤、NSCLC、RCC和難治性霍奇金淋巴瘤；Pembrolizumab每3周2 mg/kg用于轉移性黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌和NSCLC。在大型臨床試驗中，與治療相關的不良反應的總體發(fā)生率據報道約為70%-80%，最常見的事件是疲勞、腹瀉、皮疹和瘙癢（表1）。根據目前的臨床數(shù)據，pembrolizumab和nivolumab在毒性和抗腫瘤活性方面幾乎沒有區(qū)別。
總體而言，抗PD-1治療的毒性似乎比ipilimumab要少。這可能是由于CTLA-4抑制激活了更多種類的T細胞亞群。與ipilimumab臨床試驗相比，nivolumab和pembrolizumab臨床試驗的高級別不良反應發(fā)生率(10%-15%)和因毒性而終止治療的比率(5%-7%)較低。
一項研究還指出，在pembrolizumab的治療過程中，高級別irAEs的發(fā)病時間比ipilimumab的晚(中位數(shù)59-64天，而不是40天)。一項I-III期nivolumab試驗的綜合分析顯示，35%的患者需要使用免疫調節(jié)劑，而irAEs幾乎在所有病例中都得到了解決。
有趣的是，新出現(xiàn)的證據表明，與抗CTLA-4藥物相比，抗PD-1藥物可能具有不同的免疫毒性模式。黑色素瘤的III期研究發(fā)現(xiàn)，與ipilimumab相比，pembrolizumab與甲狀腺功能障礙(14vs4%)的相關性更高，而與結腸炎(2 vs 8%)和腦垂體炎(＜1 vs 2%)的相關性較低。在與ipilimumab相比的nivolumab的III期研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的發(fā)現(xiàn)。在兩項研究中，與抗PD-1治療相關的3/4級腹瀉和結腸炎的發(fā)生率都很低，僅為2-4%，而使用ipilimumab的患者為10-15%。然而，肺炎在ipilimumab試驗中很少被描述，在nivolumab的早期劑量遞增研究中導致三人死亡，包括兩名非小細胞肺癌患者和一名結直腸癌患者，與劑量水平或治療時間沒有明確的關系。在隨后的研究中，肺炎的發(fā)生率約為1-5%，在非小細胞肺癌研究中，肺炎的發(fā)生率可能更高。
在臨床研究中，PD-1藥物的劑量與毒性關系并不一致。nivolumab的I期劑量遞增研究沒有確定最大耐受劑量，但在各劑量水平上irAEs的頻譜、頻率和嚴重程度大體相似。然而，對pembrolizumab的多劑量研究顯示，每2周10 mg/kg的高劑量組的不良反應發(fā)生率更高；隨后，在黑色素瘤和非小細胞肺癌中，每2（或3周）周2 mg/kg和10 mg/kg的pembrolizumab的試驗沒有顯示出顯著的副作用差異。
三、抗PD-L1抗體
盡管目前缺乏III期研究的結果，許多試驗正在研究一些針對程序性細胞死亡蛋白-配體1（PD-L1）的單抗。從理論上講，因為不同的靶點參與，抑制PD-L1可能會導致不同于PD-1的免疫圖譜，但是目前還沒有直接的比較數(shù)據。應用于多種腫瘤類型的兩種PD-L1抗體的臨床試驗數(shù)據表明，大多數(shù)患者經歷了與治療相關的AE。二線治療晚期尿路上皮癌的抗PDL1抗體MPDL3280A(atezolizumab)在II期研究中顯示出持久的活性，這導致FDA批準atezolizumab用于治療晚期尿路上皮癌。研究發(fā)現(xiàn)，與治療相關的AE發(fā)生率為69%，16%的患者經歷了3/4級事件，沒有與治療相關的死亡。總體而言，疲勞、惡心、食欲減退和瘙癢是最常見的毒性反應。BMS-936559是一種晚期實體腫瘤中的抗PD-L1抗體，其I期研究發(fā)現(xiàn)3/4級AE率為9%，與PD-1制劑相似，但抗PD-1抗體的輸注相關反應率相對較高(10% vs ＜1%)，這一點值得注意。另一種抗PD-L1抗體MSB0010718C(Avelumab)的早期試驗結果顯示，輸液相關反應的發(fā)生率相似(10%)
四、與irAEs相關的生物標志物
多種免疫學標記物已經被評估，用以識別個體的易感性，并加強我們對irAEs的機制的理解。例如，在ipilimumab的兩個II期試驗中，對162名黑色素瘤患者進行了基因表達譜研究。這項研究確認了基因表達的早期變化，包括治療中CD177和CEACAM1的表達增加，這兩個是中性粒細胞激活標志物；然而，這些潛在的生物標志物敏感性較低，不能單獨用于預測irAEs。除了監(jiān)測循環(huán)和腫瘤微環(huán)境的免疫調節(jié)變化外，潛在的遺傳因素，如人類白細胞抗原(人類白細胞抗原)基因和環(huán)境和疾病因素對irAEs發(fā)生的影響還需要進一步研究。
思路拓展：
近年來,以免疫檢查點為靶點的腫瘤免疫療法因療效顯著而備受關注。然而隨著免疫檢查點抑制劑(ICIs)的推廣應用,其相關不良事件(irAEs)的報道也越來越多。這不僅會干擾治療，而且還可能導致危及生命的情況。所以，irAEs使接受ICIs治療的腫瘤患者承擔著額外的致命風險,限制著ICIs的使用。到目前為止，還無法預測哪些患者會出現(xiàn)不良反應，以及不良反應有多嚴重。所以，我想給大家介紹的一個切入點就是——生物標志物（預測不良反應、嚴重程度）。
結語：
免疫檢查點通路的發(fā)現(xiàn)以及后續(xù)發(fā)展的針對這些通路的相應抑制劑是過去十年中腫瘤治療的革命性突破。針對免疫檢查點 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 的單抗已在臨床腫瘤治療中取得突破性進展。盡管如此，但仍有半數(shù)以上的患者并沒有從這些治療中獲益，而且往往伴隨著自身免疫毒性反應，被稱為免疫相關不良事件 （immune-related adverse events， irAE）。若能通過irAEs相關生物標志物預測和監(jiān)測患者可能存在的風險，及時采取有效預防和干預措施，避免不良事件的惡化，對于保障受試者安全以及臨床試驗的順利進行具有重要意義。
