掃碼聯系客服
AD生信研究現狀之思路總結
年齡是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）發病的主要危險因素，而家族史和遺傳危險因素是第二突出的作用。在遺傳上，AD病理是一種復雜和異質性的疾病，伴隨一系列的遺傳效應，它們包括導致家族性AD的完全或高度滲透性突變（AD風險基因APP、PSEN1和PSEN2）和對散發性AD風險影響最大的常見APOEε4等位基因，以及對全基因組關聯研究（GWAS）中確定的風險影響相對較小的變體。GWAS顯示了許多在適應性和先天免疫系統中發揮潛在作用的基因，其中CD33是第一個在基于家族的GWAS中被證明與AD相關的基因，隨后被識別出的重要AD相關基因包括TREM2、INPP5D、CLU、CR1、SPI1、ABCA7、EPHA1和MS4A簇，并且這些基因與免疫系統相關。
AD個性化思路掃碼咨詢
神經免疫相互作用的研究進一步引入了AD的病因學和神經致病過程的異質性，已日益成為神經退行性疾病研究的主要焦點。大腦和外周免疫系統之間的串擾通過三種可能的途徑發生：
1.血腦屏障——提供了大腦和循環之間的界面，新出現的研究表明AD患者的血腦屏障破裂和功能障礙；
2.脈絡膜叢（CP）——提供了一個連接血液和腦脊液之間的界面，并可作為骨髓源性免疫細胞進入大腦的通道；
3.腦膜——一種免疫-血-腦界面，允許免疫細胞繞過血腦屏障，通過特殊的顱骨骨髓通道進入大腦。
新的研究表明，在衰老和AD進展的過程中，所有這些大腦界面都經歷了結構和/或生物學的變化，可以作為將外周免疫細胞進入大腦的通道（圖1）。免疫分析的研究表明，AD中的小膠質細胞和外周免疫細胞存在異質性，包括髓系細胞、T細胞和B細胞。最近的研究也已經開始闡明外周免疫細胞在大腦健康和神經退行性疾病中的作用。此外，與免疫系統相關的基因在GWAS中越來越多地與AD風險相關，例如IGHG1。
在穩態條件下，小膠質細胞具有主要的保護作用，包括吞噬和降解aβ、分泌抗炎細胞因子和神經網絡重塑。然而，過量的β-淀粉樣蛋白沉積和神經元細胞死亡可觸發小膠質細胞的強烈促神經炎癥激活，導致促炎細胞因子和補體的釋放。神經病理學、促炎性膠質細胞活化和過度神經變性的惡性循環隨之而來（圖1）。這種病理循環影響血腦屏障的完整性和淋巴引流，從而導致腦實質和邊界區的免疫細胞浸潤（例如T細胞）、免疫細胞活化、抗原積累和TCR克隆擴增。因此，在這種神經免疫軸模型中，免疫病理改變可以作為設計和開發AD疾病治療的基礎。
圖1：AD神經病理學中的神經免疫相互作用
然而，探索外周免疫細胞在人類大腦中疾病修飾作用的研究仍處于相對初期階段。鑒于最近關于外周免疫系統在AD發病機制中的作用，未來的研究顯然需要充分了解外周免疫細胞相關遺傳學和腦滲入對大腦健康和神經退行性疾病的貢獻。
另一方面，AD的病理開始于認知能力下降開始前10年或更長時間。然而，現有的治療方法針對異常癥狀前的“啟動”病理——β-淀粉樣蛋白聚集和沉積以及通過Aβ低聚物誘導p-Tau——最常應用于當神經炎癥已經淹沒感染的腦區域時出現臨床癥狀。由于這種針對AD相關蛋白病的治療在很大程度上未能改善認知癥狀，最好是在β-淀粉樣斑塊、纏結病理和膠質激活開始時（通常比癥狀出現早十年或更長時間）以預防或二級預防的形式進行干預。
由此，我們在專注于AD的研究時，應該重點關注AD的預測預防、早期診斷、病理機制的探究以及治療等等。從生信的角度來說，我們能做些什么呢？
目前，AD相關的生信文章大致可以總結為以下十個類型的研究思路：
一、XX的maker篩選
The Inflammatory Gene PYCARD of the Entorhinal Cortex as an Early Diagnostic Target for Alzheimer’s Disease
內嗅皮層的炎癥基因PYCARD是阿爾茨海默病的早期診斷靶點
Biomedicines. 2023 Jan 12;11(1):194. doi: 10.3390/biomedicines11010194（IF: 4.757）
加權基因共表達網絡分析的綜合分析確定6個基因為阿爾茨海默病的新生物標志物
Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2021 Jul 26;2021:9918498. doi: 10.1155/2021/9918498（IF:7.31）
Identification of candidate genes associated with clinical onset of Alzheimer's disease
區分有癥狀和無癥狀AD之間的差異表達基因，采用特征重要性和邏輯回歸分析來識別有癥狀AD的關鍵基因
Front Neurosci. 2022 Dec 20;16:1060111. doi: 10.3389/fnins.2022.1060111（IF: 5.152）
阿爾茨海默病海馬體中與認知相關的中樞基因的鑒定
Bioengineered. 2021 Dec;12(2):9598-9609. doi: 10.1080/21655979.2021.1999549（IF: 6.832）
二、AD亞型鑒定
通過轉錄組學數據鑒定阿爾茨海默病的分析亞群
Front Neurol. 2022 Sep 20;13:901179. doi: 10.3389/fneur.2022.901179（IF: 4.086）
基于綜合生物信息學分析的阿爾茨海默病中兩種CDK5R1相關亞型的鑒定和免疫滲透特性
Comput Math Methods Med. 2022 Dec 13;2022:6766460. doi: 10.1155/2022/6766460（IF: 2.809）
三、AD+XX熱點（以鐵死亡為例）
阿爾茨海默病鐵死亡相關生物標志物：海馬體中生物信息學分析鑒定
Front Cell Neurosci. 2022 Nov 16;16:1023947. Doi: 10.3389/fncel.2022.1023947.（IF: 6.147）
阿爾茨海默病中鐵死亡相關分子模式和免疫特征的發現和驗證
Front Aging Neurosci. 2022 Nov 23;14:1056312. Doi: 10.3389/fnagi.2022.1056312（IF: 5.702）
四、AD+伴隨癥狀/其他疾病
通過轉錄組數據探索肥胖伴阿爾茨海默病的常見基因特征和病因
Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Dec 9;13:1072955. doi: 10.3389/fendo.2022.1072955（IF: 6.055）
用機器學習算法識別阿爾茨海默病和代謝綜合征的診斷基因
Front Immunol. 2022 Nov 2;13:1037318. doi: 10.3389/fimmu.2022.1037318（IF: 8.786）
五、中藥網絡藥理學與分子對接
整合網絡藥理學和分子對接，探討蟲草素治療阿爾茨海默病的分子機制
Front Aging Neurosci. 2022 Dec 23;14:1058780. doi: 10.3389/fnagi.2022.1058780 （IF: 5.702）
通過網絡藥理學研究和分子對接探討高山鼠尾草潛在的抗阿爾茨海默病機制
Metab Brain Dis. 2022 Dec 9. doi: 10.1007/s11011-022-01137-8（IF: 3.655）
六、AD單細胞
阿爾茨海默病中髓系細胞表型的差異劃分和對中樞神經系統的反應
Nat Commun. 2022 Nov 23;13(1):7210. doi: 10.1038/s41467-022-34719-2（IF: 17.694）
FTH1- and SAT1-Induced Astrocytic Ferroptosis Is Involved in Alzheimer’s Disease: Evidence from Single-Cell Transcriptomic Analysis
FTH1和SAT1誘導的星形細胞鐵死亡與阿爾茨海默病有關：來自單細胞轉錄組分析的證據
Pharmaceuticals (Basel). 2022 Sep 22;15(10):1177. doi: 10.3390/ph15101177（IF: 5.215）
七、技術路線的創新
通過WGCNA和LASSO回歸鑒定阿爾茨海默病的特征基因和途徑
Front Comput Neurosci. 2022 Sep 21;16:1001546. doi: 10.3389/fncom.2022.1001546（IF: 3.387）
阿爾茨海默病免疫生物標志物和深度學習模型的開發和驗證
Front Genet. 2022 Aug 22;13:968598. doi: 10.3389/fgene.2022.968598（IF: 4.772）
八、新方法的開發
基于Robust Rank Aggregation (RRA) 方法鑒定AD中的中樞基因
J Alzheimers Dis. 2023 Jan 6. doi: 10.3233/JAD-220950（IF: 4.160）
基于可解釋機器學習的阿爾茨海默病診斷和風險預測免疫微環境亞型和特征基因的識別
Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1046410. doi: 10.3389/fimmu.2022.1046410（IF: 8.786）
九、AD非編碼RNA
microRNA和轉錄因子共同調節阿爾茨海默病致病基因的初步探索
Front Aging Neurosci. 2022 Dec 6;14:1069606. doi: 10.3389/fnagi.2022.1069606（IF: 5.702）
建立與阿爾茨海默病進展相關的競爭性內源性RNA（ceRNA）免疫調節網絡
Ann Transl Med. 2022 Jan;10(2):65. doi: 10.21037/atm-21-6762（IF: 3.616）
十、實驗+生信干濕結合
星形膠質細胞PD-L1刺激小膠質細胞PD-1可抑制神經炎癥和阿爾茨海默病病理
EMBO J. 2021 Dec 15;40(24):e108662. doi: 10.15252/embj.2021108662（IF: 14.012）
小結
盡管競爭已經如此激烈了，生信文章也已經發表的熱火朝天，AD實際上還是有非常多的研究空間，更新更有特點的角度才會更出彩。不同的分析方法+新的分組+新的角度，仍然可以在AD生信領域占有一席之地，而且，我們能做的遠遠不止這些。
就像你要寫風，就不能只寫風，
你要寫樹梢的彎度，你要寫湖面的波紋，
你要寫樹葉婆娑的聲音和它落地的路徑，
你要寫云朵向哪走，飛沙往哪飄，炊煙在哪散。
……
分析也一樣，思路和課題的設計除了科學和嚴謹，其實可以更豐富有趣。就比如你想寫雨，卻只會寫雨，歡迎掃描下方二維碼，我們幫你繪出黑云翻墨，電閃雷鳴，江河滿溢，山色空蒙。
AD個性化思路掃碼咨詢
