掃碼聯系客服
現在正在工作崗位上的你面對突如其來的工作是不是大腦空白一片極其不適應，還在回味著山珍海味，看著自己又胖的幾斤恨鐵不成鋼又燃起了減肥的斗志。醒一醒！肥肉不一定能堅持消滅但是科研一定是要堅持的，今天分享的主題就跟你討厭的脂質相關。
癌癥中的脂質代謝
脂質是構成細胞的生物膜和結構單元的重要組成部分。此外，脂質還用于能量存儲和代謝，并在多種細胞活動中起著重要的信號分子作用。脂質代謝的調控，如脂質攝取，合成和水解，對于維持細胞穩態必不可少。脂質（脂肪酸FA和膽固醇）代謝失調是癌癥最突出的代謝改變之一。腫瘤微環境中營養物質的可用性不斷變化，癌細胞利用脂質代謝獲取癌細胞增殖、存活、侵襲、轉移以及對腫瘤微環境和癌癥治療響應所需要的能量、生物膜成分和所需的信號分子(Ref:PMID33601415;IF:14+)。
接下來，我們將詳細給大家分享癌癥中脂質代謝的內容及涉及的關鍵因子，以供大家發掘新的科研方向。
脂質攝取
脂肪酸（FA）攝取：哺乳動物僅產生某些FA，其他FA，尤其是多不飽和 FA，必需從飲食中獲取。質膜中已知的FA蛋白轉運蛋白包括(CD36(FA轉位酶)、SLC27(FA轉運蛋白家族)、 FABPs(質膜FA結合蛋白))，這些基因和蛋白的表達都在癌癥中上調 (Ref:PMID19185504;IF:12+)。還有研究表明CD36高表達與乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌的不良預后相關與口腔鱗癌轉移相關(Ref:PMID27974793;IF:49+)。缺氧、腫瘤細胞中過度表達的FA轉運蛋白、特異性癌基因表達和腫瘤細胞調節的基質細胞（包括脂肪細胞和成纖維細胞）可以誘導腫瘤細胞攝取細胞外FA并產生有絲分裂信號以維持腫瘤細胞增殖(Ref:PMID25263561、29398710、30837243)。脂肪酸往期精彩推文
膽固醇攝取：肝臟是主要的膽固醇生物合成器官，膽固醇作為極低密度脂蛋白被輸送到血液中，在血液中被加工成低密度脂蛋白(LDLs)，再通過LDL受體(LDLRs)被外周細胞攝取。LDLRs與小細胞肺癌、乳腺癌和胰腺癌患者的不良預后呈正相關(Ref:PMID25675507;IF:12+)。
脂質生成
正常組織中的脂肪生成主要局限于肝細胞和脂肪細胞。然而，即使存在外源性脂質來源，癌細胞也會激活脂肪生成以響應其高代謝需求(Ref:PMID27658529;IF:60+)。脂質合成主要底物是細胞質乙酰輔酶A,由于脂肪酸和膽固醇都是由乙酰輔酶a（acetyl-CoA）通過一系列反應合成的，所以acetyl-CoA水平是產生脂質的關鍵因素。
acetyl-CoA合成酶
ACLY：ACLY催化檸檬酸和輔酶a轉化為草酰乙酸和乙酰輔酶a，通過抑制ACLY,苯丙烯二酸降低了患者的LDL膽固醇水平。ACLY的過表達或活性增強與膠質母細胞瘤、結直腸癌、乳腺癌、肺癌和肝細胞癌的腫瘤進展相關。在各種類型的癌癥中，ACLY表達的減少會降低腫瘤細胞的生存能力，抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移(Ref:PMID31858156;IF:4.6+)
ACSS2：ACSS通過醋酸鹽與CoA的連接產生acetyl-CoA。ACSS2被SREBP轉錄上調，在很大比例的腫瘤中表達，尤其是在代謝壓力下對醋酸催化維持癌細胞生長至關重要(Ref:PMID25525877;IF:41+)。此外，與轉錄因子EB復合物中，ACSS2通過利用組蛋白去乙酰化釋放的醋酸鹽在基因的啟動子區域局部產生乙酰輔酶A，激活溶酶體和自噬體相關基因，從而導致溶酶體生物發生和自噬，細胞存活和腦腫瘤生長(Ref:PMID28820290;IF:16+)。
FA合成酶
乙酰輔酶A羧化酶 (ACC):是脂肪酸(FA)合成的限速酶，催化acetyl-CoAacetyl-CoA羧化為丙二酰輔酶A。ACC有兩種組織特異性異構體：ACC1（由ACACA編碼）和 ACC2（由ACACB編碼）。ACC1 是一種胞質酶，肝臟和脂肪組織中表達，對 FA 合成至關重要。ACC2則控制著線粒體對FA和FAO的攝取。ACC1在多種人類癌癥中高度表達，包括乳腺癌、前列腺癌、肝癌和胃癌，ACC1 耗竭減少FA合成并誘導前列腺和乳腺腫瘤細胞的凋亡，而不是非惡性細胞的凋亡(Ref:PMID17157792;IF:31+)。ACC2高表達則與喉癌5年生存率低相關(Ref:PMID27635760;IF:17+)。
FASN:FASN可以將1個acetyl-CoA和 7個丙二酰輔酶A分子縮合成16碳棕櫚酸酯。FASN 過度表達和活躍通常發生在許多上皮癌及其癌前病變中，并且與癌癥復發和死亡高風險相關(Ref:PMID17882277;IF:60+)；FASN抑制會降低FA合成并誘導丙二酰輔酶A積累以抑制CPT1 介導的FAO，并導致隨后的細胞周期停滯和腫瘤細胞凋亡(Ref:PMID16740734;IF:12+)
硬脂酰輔酶A去飽和酶 (SCD)：SCD是ER中的一種限速酶，可催化硬脂酸和棕櫚酸生成單不飽和脂肪酸油酸和棕櫚油酸。SCD需要NADPH和氧氣才能發揮作用，這也解釋了為什么在缺氧條件下，癌細胞更多地依賴外源供應的不飽和FA。當細胞被剝奪外源性脂質時，隨后SCD1抑制會誘導鐵死亡和細胞凋亡(Ref:PMID249859404;IF:12+)。抑制SCD1能迫使肝腫瘤起始細胞通過ER應激誘導的未折疊蛋白反應分化，從而提高對索拉非尼的敏感性(Ref:PMID28647567;IF:25+)
膽固醇生物合成酶
哺乳動物3-羥基-3-甲基戊二酰 (HMG)–CoA還原酶 (HMGCR)：是膽固醇生物合成甲羥戊酸途徑的限速酶，是一種定位于ER的糖蛋白，可將HMG-CoA 轉化為甲羥戊酸。HMGCR 表達在胃癌、膠質母細胞瘤和前列腺癌中上調。HMGCR 的過表達促進了癌細胞的生長和遷移，而HMGCR敲低抑制了腫瘤發生。HMGCR 抑制劑已經靶向用于治療具有耐藥性的實體癌和血癌(Ref:PMID29899021;IF:25+)。
角鯊烯單加氧酶（SM，由SQLE）：是HMGCR下游的第二種限速 ER 相關膽固醇生物合成酶，SQLE 基因在多種癌癥中發現有拷貝數擴增，并且在非酒精性脂肪性肝病誘導肝細胞癌 中檢測到過表達，并與胰腺癌的放射抗性以及乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌和肺鱗癌的進展或預后不良有關(Ref:PMID29899021;IF:17+).
脂肪生成的轉錄調控
脂肪生成受SREBPs家族轉錄調控(SREBP1a和SREBP1c (SREBF1編碼)、SREBP2 (SREBF2基因編碼)) 。SREBP-1c 普遍表達，而 SREBP-1a 在腸上皮、心臟和巨噬細胞中表達，而SREBP2 在肝臟和脂肪組織中表達。SREBP1主要調節FA合成基因和LDLR的表達，而SREBP2優先控制膽固醇生物合成基因的表達。
癌細胞中 SREBP1/2 的調節
內質網中SREBP的調節：SREBP激活受ER中固醇波動調節。膽固醇與SREBP裂解激活蛋白(SCAP)結合，從而破壞SCAP 和COPII之間的相互作用，并將SREBP保留在ER中。抑制膽固醇酰基轉移酶(ACAT )會積累 ER膽固醇，減少脂滴形成，并通過阻斷 SREBP1 調節的基因表達來抑制膠質母細胞瘤的生長和前列腺癌細胞的侵襲性(Ref:PMID27281560;IF:17+); INSIG/SCAP/SREBP 復合物也可以以不依賴脂質的方式進行調節：磷酸化的INSIGs減少了它們與氧固醇的結合，從而激活了SREBP依賴性脂肪生成以形成肝腫瘤。此外，PCK1 介導的 INSIG 磷酸化與較差的 HCC 預后相關(Ref:PMID32322062;IF:17+)。
高爾基體中SREBPs的調節：熱休克蛋白90 (HSP90) 結合并穩定ER和高爾基體中的 SREBP-SCAP復合物并促進其向高爾基體的轉運。高爾基體錨定蛋白孕激素和adipoQ受體3 (PAQR3) 在膽固醇消耗條件下被轉錄誘導，與SCAP和SREBP相互作用并將它們束縛在高爾基體上以增強 SREBP 加工并增強脂質合成 。
細胞核中SREBP的調控：mTORC1 通過LPIN1的磷酸化和細胞質滯留促進成熟 SREBP1 的核定位。賴于GSK3介導的SREBP磷酸化的SCFBXW7泛素連接酶可降解核SREBP。這種磷酸化被PRMT5的 SREBP1a R321 二甲基化抑制，導致脂肪生成增加、腫瘤細胞增殖加速和HCC患者預后不良(Ref:PMID26759235;IF:12+)。
SREBPs的轉錄調控和LXRs在脂質穩態中的作用：LXRα和LXRβ與retinoid X receptor受體形成異二聚體，并在不同的核氧固醇存在下與SREBF1啟動子中的保守LXR反應元件結合，作為LXR配體，以促進脂質合成。LXR已被證明對不同腫瘤細胞的生長和存活發揮正向或負向調節作用(Ref:PMID26120082;IF:12+)
脂肪分解和FAO
脂肪酸氧化（FAO）允許長鏈 FA 在線粒體轉化為acetyl-CoA，進入 TCA 循環，生成ATP和蘋果酸酶依賴性NADPH。多類癌癥，例如具有K-Ras突變的肺癌、三陰性乳腺癌和神經膠質瘤，都表現出較高的 FAO 活性，FAO通路蛋白過表達(Ref:PMID23446547;IF:60+)。過度活躍的FAO可能具有細胞毒性。在膠質母細胞瘤細胞中，抑制DGAT1會導致過量的FAO和ROS 產生和細胞凋亡(Ref:PMID32559414;IF:27+)。
針對癌癥治療的脂質代謝
致癌信號與脂質代謝之間的整合和相互調節促進了癌細胞的生長、存活、增殖、遷移、侵襲和轉移。癌細胞和腫瘤微環境中其他細胞（e.g.免疫細胞、脂肪細胞、內皮細胞和成纖維細胞）中的脂質代謝是動態調節和相互關聯的。開發在不同水平上干預脂質代謝的癌癥治療藥物成為新的挑戰。靶向膽固醇合成，他汀類藥物，如 HMGCR抑制劑，在多項臨床試驗中作為抗癌劑進行測試(Ref:PMID27562463;IF:60+)；靶向FA合成，FASN抑制劑 TVB-2640 目前正在 II 期臨床試驗中。
結論和觀點
癌細胞中的脂質代謝不僅可以通過細胞內致癌信號進行調節，還可以通過由各種細胞、細胞因子、生長因子、DNA、RNA和包括脂質在內的營養物質組成的腫瘤微環境來調節。反過來，異常的脂質代謝會改變癌細胞中的致癌信號通路，并通過包括脂質在內的分泌成分影響鄰近的正常細胞群。
這種復雜性說明不僅需要研究癌細胞中的脂質代謝網絡，還需要研究TME中相互作的通路以及干擾TME中細胞脂質代謝對腫瘤進展和治療反應的影響，尤其是抗腫瘤免疫和抗血管生成反應。深入探索脂質代謝的腫瘤特異性調控能幫助發現癌癥消除治療機會。
參考文獻：Lipid metabolism and cancer
近年來脂肪代謝的一些有意思的高分文章
第一篇:癌癥中鐵死亡與脂質代謝的相互作用
這篇綜述討論了鐵死亡期間脂質代謝發生改變，它們的相互作用調節了癌癥的發生、發展、轉移、治療抵抗以及腫瘤免疫，并強調了這種相互作用在癌癥中的重要性。
第二篇:呂志民團隊聯合洪明奇團隊在Nature雜志上揭示了腫瘤細胞特異性脂質合成代謝機制。
該研究的重要性主要體現在：(1) 闡明了腫瘤細胞脂質感應異常及脂質合成持續激活的重要機制；(2) 首次發現了糖異生代謝酶PCK1具有蛋白激酶活性；(3)揭示了PCK1以GTP作為磷酸基供體對蛋白底物進行磷酸化，這有別于普遍的以ATP作為磷酸基供體的蛋白激酶；(4)論述了PCK1的內質網易位是腫瘤細胞協同調節糖異生降低和脂質合成激活的重要分子機制。
第三篇：遲洪波教授團隊于《Nature》上發表闡述了脂質代謝重編程增強了腫瘤中Treg細胞的功能專一性文章。
第四篇：彭光勇教授團隊在 Science 子刊 Science Translational Medicine 期刊發表了腫瘤微環境中T細胞衰老與脂質代謝調控之間的聯系，表明靶向脂質代謝可以進一步提高癌癥免疫療法效果，也為腫瘤免疫療法提供了新的靶點的研究論文
今天的干貨分享到這就結束了，是不是有點長，涉及腫瘤能量代謝的都是潛在的研究熱點。副推給大家準備了一些脂質代謝個性化研究的案例文章，感興趣記得看看噢。
