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本文簡介：
這篇文章1發布在Clinical Cancer Research雜志上，該雜志在最近一年的影響因子: 12.531。比上一年增長了 2.42。中科院大類: 醫學 1區。中科院小類: 1區 腫瘤學。在這項大型、前瞻性、多中心的非小細胞肺癌隊列研究中，作者證明了圍手術期ctDNA檢測可以有效地檢測MRD并識別有高復發風險的患者。作者的發現闡明了圍手術期基于ctDNA的MRD檢測在非小細胞肺癌患者中的潛在臨床效用，并用進一步的臨床試驗來驗證其在疾病管理中的有效性。
背景知識：
NSCLC：非小細胞肺癌
MRD：分子殘留病灶
RFS:無復發生存期
LUSC:肺鱗狀細胞癌
LUAD: 肺腺癌
NCCN指南推薦II-IIIA期和高風險IB期NSCLC患者在根治手術后接受輔助化療，但輔助化療僅使5年總體生存率改善了5%。因此，迫切需要更有效的方法識別有復發高風險的患者和有可能從輔助治療獲益的患者。近年來，已有一些研究報道，基于循環腫瘤DNA（ctDNA）測序可應用MRD檢測，可輔助識別術后復發高風險的患者。但目前關于NSCLC患者術后MRD還缺少大樣本多中心前瞻性研究數據，驗證ctDNA是否可作為NSCLC患者圍術期MRD檢測和預測NSCLC患者術后復發的標志物。
結果解讀：
從2017年9月到2020年5月，總共426名接受治療性手術的肺癌患者最初被招募到LUNGCA隊列中(Fig.1)。對其中的353例I-III期NSCLC患者的腫瘤和血液標本進行測序分析。最后，在隨后的ctDNA分析中，納入了330名可評估患者(LUNGCA-1)，這些腫瘤組織中至少檢測到一種體細胞突變，包括950份血漿樣本，分別為術前、術后3天和術后1個月的330份、296份和324份。作者首先總結了這330例患者的人口學特征、腫瘤組織突變和ctDNA檢測狀況(Fig.2)。確診時的平均年齡為59歲。在所有患者中，51.2%是女性，84.8%患有肺腺癌，67.0%是I期，39.1%接受輔助治療。所有患者的隨訪期從341天到1340天不等，中位數為1068天。到最后一次隨訪時，70名患者(21.2%)復發，其余260名患者(78.8%)保持無病狀態。在腫瘤組織中檢測到的體細胞突變主要是點突變，占所有檢測到的變異的1867個(90.28%)，而其余181個CNV和20個基因融合只占很小的比例(9.72%)。腫瘤組織中常見的突變驅動基因包括EGFR(64%)、TP53(49%)、RBM10(17%)、CDKN2A(9%)、PIK3CA(9%)、KMT2D(6%)、RB1(6%)、ERBB2(5%)、ALK(5%)和KRAS(5%) (Fig.2)。術前、術后3天和術后1個月檢測到ctDNA突變，分別為69/330例(20.9%)、19/296例(6.4%)和19/324例(5.9%) (Fig.2)。不出意料，TP53和EGFR是術前和術后ctDNA分析中最常見的突變基因。
(A)腫瘤組織中的體細胞突變數目。
(B)腫瘤組織中候選驅動基因的突變頻率。
(C)病人的復發情況。
(D)患者的臨床病理特征。
(E)術前、術后3天、術后1個月的ctDNA檢測情況。
治療前ctDNA在不同癌癥中的預后價值仍存在爭議，因此，作者檢查了非小細胞肺癌患者術前ctDNA狀態與RFS的關系。作者的數據顯示，術前ctDNA陽性的患者中有46.4%(32/69)發生了術后復發，而ctDNA陰性的患者中只有14.6%(38/261)出現了術后復發(Fig.3A)。此外，ctDNA陽性患者術前的RFS明顯比ctDNA陰性患者嚴重(Fig.3B)。在調整了臨床病理變量后，術前ctDNA狀態仍然是RFS的獨立危險因素(Table 1)。
作者調查了LUSC手術前ctDNA滲漏增加是否會使為當前隊列中出現更差的預后。作者發現術前ctDNA狀態是LUAD患者RFS的一個強有力的預后因素。而它與LUSC中的RFS的相關性并不顯著。
(A)比較術前ctDNA陰性和ctDNA陽性患者的總復發率。
(B)Kaplan-Meier曲線顯示RFS按術前ctDNA狀態分層。
作者進一步評估了術后基于ctDNA的MRD檢測對復發預測的有效性。“MRD陽性”定義為術后3天和(或)1個月可檢測到ctDNA的患者，而在術后任何時間點均未檢測到ctDNA的患者定義為MRD陰性。總共有329名患者在這兩個時間點有血漿可檢測，其中26例MRD陽性，303例陰性。在隨訪期間，MRD陽性患者的總復發率(80.8%，26例患者中有21例)明顯高于MRD陰性患者(Fig.3C)。此外，與術前ctDNA狀態相比，MRD狀態對RFS的預測能力更強(Fig.3D)。根據每個變量對RFS預測的相對貢獻，MRD狀態是最重要的因素，甚至強于包括TNM分期在內的所有臨床病理變量的組合(Fig.3E)。
(C)比較基于ctDNA的MRD陰性患者和MRD陽性患者的總體復發比例。
(D)顯示以ctDNA為基礎的MRD狀態分層的RFS的Kaplan-Meier曲線。
(E)多變量Cox分析中臨床病理變量(左)和臨床病理變量加上基于ctDNA的MRD(右)的每個參數對RFS預測的相對貢獻。
在標準的臨床環境下，基于臨床病理因素的高危II-III期NSCLC患者和IB期NSCLC患者通常會在根治性手術后接受輔助治療，但這只會提高一小部分患者的存活率。在作者的研究中，作者探索了基于ctDNA的MRD檢測的可能性，以幫助選擇符合條件的NSCLC患者進行輔助治療。在26名MRD陽性患者中，接受輔助治療的17名患者中有5名仍然沒有復發，而所有9名沒有接受輔助治療的患者都經歷了復發(Fig.4A)。Kaplan-Meier估計顯示，接受輔助治療的MRD陽性患者的RFS明顯好于未接受輔助治療的患者(Fig.4B)。相比之下，在MRD陰性人群中，接受輔助治療的患者的RFS明顯短于未接受輔助治療的患者(Fig.4B)，這可能是由于晚期患者和臨床病理風險較高的患者傾向于輔助治療所致。在調整了其他臨床病理變量后，輔助治療仍然是MRD陽性人群中RFS的獨立有利因素。綜上所述，盡管這項研究具有非隨機性，但這些發現表明輔助治療可能更適合MRD陽性的非小細胞肺癌患者。
(A)接受輔助治療的MRD陽性患者與未接受輔助治療的MRD陽性患者的總體復發比例比較(左)；接受輔助治療的MRD陰性患者與未接受輔助治療的MRD陰性患者的總體復發比例的比較(右)。
(B)Kaplan-Meier分析比較接受輔助治療的MRD陽性患者(深紅線)和未接受輔助治療的MRD陽性患者(淺紅線)之間的RFS，以及接受輔助治療的MRD陰性患者(深藍線)和未接受輔助治療的MRD陰性患者的RFS的比較。
文章小結：
本文的有很多特色：樣本量大：總隊列一種400多例。隨訪時間長：中位隨訪時間1,068天。研究結果驗證了術后一月內ctDNA可作為預測復發和MRD檢測的標志物，同時ctDNA-MRD狀態與輔助治療結果的相關性： MRD陽性患者，輔助治療與患者RFS顯著相關，輔助治療可提高患者RFS；MRD陰性患者，輔助治療與患者RFS無顯著相關性。
參考文獻：
1. Xia L, Mei J, Kang R, et al. Perioperative ctDNA-based Molecular Residual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective Multicenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res 2021.
