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今天給大家介紹一篇四月八號剛剛發表在Clinical Cancer Research上的一篇文章，影響因子IF是12.531。目前，單獨使用免疫檢查點抑制劑或聯合化療的新輔助治療在非小細胞肺癌(NSCLC)中表現出良好的效果。然而不同患者對ICI的響應有很大不同，作者猜測腫瘤PD-L1陰性的早期NSCLC患者可能存在額外的以免疫為中心的信號，這可能在腫瘤對ICI的反應中發揮作用。我們對可切除 NSCLC 免疫病理學的了解仍然有限。

背景

雖然NSCLC仍然是癌癥相關死亡的主要原因，但其死亡率在過去幾年里有所下降。此外，使用立體定向全身放射和ICI治療越來越多地用于腫瘤PD-L1表達≥1%的II至IIIA期NSCLC。NSCLC患者對靶向PD-1或PD-L1的ICIs表現出不同的反應。因此需要更可靠的生物標志物來預測ICIs的反應。

最近的報道顯示，使用新輔助ICI治療可切除的NSCLC取得了良好的結果。例如，Provencio等人的II期臨床試驗表明，化學免疫治療在大多數切除的患者中引起了主要的病理反應(MPR)。Forde等人的III期臨床試驗表明，新輔助化療免疫治療的MPR(36.8%)高于單獨化療(8.6%)。盡管如此，新輔助ICI聯合化療在早期NSCLC中引發MPR的機制仍很不清楚。

結果

首先作者收集了三組患者：第一組是190名接受過前期手術的初治患者；第二組是38名接受新輔助鉑類化療后手術的患者；第三組是21名接受新輔助化療+抗PD-1治療的患者。

作者通過對第一組患者比較PD-L1陽性和陰性腫瘤之間的免疫表達模式，發現，PD-L1陽性的LUAD表現出與抗原提呈相關的基因、各種免疫程序(如干擾素-γ信號)、免疫細胞溶解活性以及免疫亞群，如細胞毒性T淋巴細胞(CTL)和T效應細胞的高表達。此外，PD-L1陽性腫瘤對中性粒細胞等免疫調節介質的標志性評分增加。這表明，免疫表達程序與PD-L1陽性顯著相關。并且在TCGA的LUAD數據中做了驗證，得到了相同的結果。

接下來，作者根據細胞密度和IHC的CD8+ T細胞的空間分布將初期NSCLC分為不同的表型（inflamed、cold和excluded）并分析了免疫細胞類型在三種TIME之間的豐度差異。發現，Inflamed表型的LUAD表現出與免疫細胞浸潤、殺傷細胞活性、免疫細胞趨化和抗原提呈相一致的基因表達增加。與此形成鮮明對比的是，表型為cold的LUAD患者的上述免疫表型水平最低，并伴隨著腫瘤促進因子表達的增加。excluded表型的LUAD表現出介于炎癥表型和冷表型之間的免疫特征。

作者接著研究了與病理反應相關的免疫基因。在LUAD中，作者發現，與先天免疫反應有關的免疫基因和B細胞生物學相關基因與病理反應顯著正相關。相比之下，對新輔助化療反應相對較低或沒有反應的LUAD顯示與DNA復制、細胞周期和細胞凋亡抑制相關的基因上調。此外，細胞毒性T淋巴細胞的signature分數相對較高的LUAD顯著改善了總體存活率。復發的LUAD腺苷通路表達顯著上調，這是一種免疫程序，在作者以前的工作中已經證明與腫瘤免疫逃避和對ICI不響應有關。

對新輔助化療免疫治療不完全有效的NSCLC患者進行比較，發現總體上各種細胞亞群的豐度較高，如B細胞和CD8 T細胞，表明與反應相關的免疫滲透增加。另一方面，對新輔助化療免疫治療無反應的NSCLC顯示輔助T細胞和上皮細胞的比例升高。

然后作者確定了223個與%VTCs顯著相關的基因。新輔助化療后VTCs減少的患者免疫激活和趨化相關基因、T細胞和NK細胞和髓系細胞的表達水平較高。相反，新輔助化療免疫治療后VTC相對較高的腫瘤顯示與DNA復制和細胞周期有關的基因以及主要免疫抑制轉錄因子FOXP3上調。

作者用配對的治療前后患者(n=13)差異表達分析顯示，在配對的治療后和治療前樣本之間，有128個DGEs顯著差異?；瘜W免疫治療增加了與免疫細胞和M2巨噬細胞炎癥和趨化有關的基因的表達?；熋庖咧委熯€降低了輔助T細胞和上皮細胞細胞的總體豐度。作者比較了治療初期的、接受新輔助化療的和接受新輔助化療免疫治療的NSCLC的免疫基因。532個基因在三組之間有差異表達。接受化學免疫治療的NSCLC患者表現出T和B細胞和髓系細胞浸潤的表達上調，相反，參與細胞周期和DNA修復的基因表達水平降低。此外，大多數免疫細胞基因簽名在化療免疫治療隊列中被發現是升高的?；熀蟮姆切〖毎伟┗颊咄庵苎蠦細胞和漿細胞、CD 4細胞和細胞毒性CD 8細胞的豐度均顯著升高。值得注意的是，這些細胞亞群在三個患者組中逐漸發生變化。這些發現表明免疫基因表達程序可能是新輔助化療免疫治療效果和反應的基礎。

總結

至此就講完了整篇文章的所有結果，這里給大家總結一下。

近幾年免疫檢查點抑制劑已經取得了巨大的成就，然而有一些對ICI無響應，即使有響應，治療效果也有很大差異。一些臨床試驗已經證明，腫瘤和免疫細胞PD-L1的表達與轉移性NSCLC對PD-1或PD-L1抗體的應答增加有關。作者為了探究免疫治療響應的內在機制作者收集了三組患者。對其進行靶向RNA-seq來探究三組可切除NSCLC患者的免疫程序。

確定了PD-L1陽性和陰性NSCLC獨有的免疫基因程序，以及兩組之間共享的免疫基因程序。

CD8+T細胞的空間分布呈現出獨特的TIME表型，其頻率因主要臨床病理和基因組特征而異。對接受新輔助化療免疫治療的患者的縱向分析顯示，TIME內免疫細胞信號顯著上調。

比較分析表明免疫程序和singnture總體上是沿著治療逐步調整的從初期治療到新輔助化療治療，直到接受化學免疫治療。指出了擴大的免疫基因庫的擾動與新輔助化療免疫治療之間的聯系。

總而言之，作者的研究展示了免疫基因signature、程序和表型，它們揭示了NSCLC的免疫病理學以及它對早期免疫治療的反應。