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Ferroptosis--related gene signature predicts prognosis and immunotherapy in glioma
在本研究中，作者分析了鐵死亡相關(guān)基因標(biāo)記與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后及免疫治療的關(guān)系。基于聯(lián)合GEO、TCGA、CGGA (中國(guó)腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計(jì)劃)三大數(shù)據(jù)庫(kù)的表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建了
發(fā)表雜志：CNS Neuroscience & Therapeutics
影響因子：4.072，即時(shí)影響因子：4.38
研究背景
膠質(zhì)瘤是一種高度侵襲性的腦腫瘤，患者的生存時(shí)間較其他腫瘤更短，對(duì)目前的質(zhì)量方案也容易產(chǎn)生抗性。誘導(dǎo)細(xì)胞死亡(Induction of cell death), 也稱作誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡，在腫瘤的治療方案中具有重要價(jià)值。鐵死亡是近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)的一種程序性死亡，Brent R. Stockwell[1]，于2012年在CELL雜志發(fā)文闡述。鐵死亡不同于細(xì)胞凋亡，傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬，細(xì)胞焦亡抑制劑無(wú)法抑制鐵死亡進(jìn)程，但鐵離子螯合劑可以抑制這一進(jìn)程，說(shuō)明鐵死亡是鐵離子依賴的過(guò)程。
利用抗癌藥物觸發(fā)調(diào)往性細(xì)胞死亡是殺傷腫瘤細(xì)胞的主要途徑，然而腫瘤細(xì)胞往往惠對(duì)獲得性的凋亡產(chǎn)生抗性，所以誘導(dǎo)凋亡的效果有限。因此，利用其它非凋亡性的細(xì)胞死亡清楚腫瘤腫瘤為改善腫瘤細(xì)胞抗性提供新的思路。
然而，鐵死亡相關(guān)的基因與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后及免疫治療的關(guān)系尚不清楚。
流程圖
三、結(jié)果解讀
1. 鐵死亡相關(guān)基因 (FRGs) 在REMBRANDT 隊(duì)列and TCGA 隊(duì)列的表達(dá)情況
根據(jù)REMBRANDT 隊(duì)列的GBM, LGG和正常樣本的表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)大部分FRGs存在表達(dá)差異（圖1A）。
同樣，作者基于FRGs的表達(dá)量，對(duì)REMBRANDT 隊(duì)列的樣本進(jìn)行PCA主成分分析，病人可劃分為三組（圖1B）。
關(guān)于FRGs在膠質(zhì)瘤的突變分析，作者通過(guò)繪制突變瀑布圖展示（圖1C）。結(jié)果顯示45.14%的膠質(zhì)瘤病人存在20個(gè)FRG突變，其中，TP53突變率達(dá)到42%。
作者接著展示了FRGs的CNV分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)49個(gè)FRG在膠質(zhì)瘤病人中存在CNV頻繁改變。選取TCGA 的CNV數(shù)據(jù)，對(duì)FRGs的CNV分析發(fā)現(xiàn)，HSPB1 的CNV最顯著，AKR1C2,AKR1C1, AKR1C3, ZEB1, ALOX5, CISD1, NCOA4, AIFM2, 和GOT1的CNV 刪除寬度最廣（圖1D）。59個(gè)FRG的CNV在染色體上的發(fā)生位點(diǎn)作 圖1E 展示。
45.14%的病人的20個(gè)FRG存在突變，TP53突變率達(dá)到42%。同時(shí)49個(gè)FRG存在CNV頻繁改變。（圖1）
2.基于FRGs在REMBRANDT 隊(duì)列的預(yù)后信息構(gòu)建預(yù)后模型
作者接下來(lái)探究FRGs在REMBRANDT隊(duì)列的膠質(zhì)瘤病人中的預(yù)后價(jià)值，根據(jù)鐵代謝的過(guò)程對(duì)59個(gè)FRG進(jìn)行分組，iron metabolism組, lipid metabolism組,oxidant metabolism組, energy metabolism組, others組。每組的FRG均進(jìn)行生存分析。同時(shí)，進(jìn)行基因間的相關(guān)性分析。以上結(jié)果作圖2A展示。作者同時(shí)進(jìn)行了無(wú)監(jiān)督聚類分析，根據(jù)FRGs的表達(dá)差異將樣本分為兩組（cluster1、2），根據(jù)REMBRANDT隊(duì)列的膠質(zhì)瘤患者的生存資料，繪制KM曲線（圖2B）。
作者對(duì)cluster1、2進(jìn)行GSVA分析。熱圖結(jié)果顯示，在cluster2中預(yù)后差的患者所表達(dá)的FRGs參與了50種hallmark gene sets。（圖2C）作者發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建預(yù)后模型后，對(duì)兩組進(jìn)行打分，在cluster1組，患者的風(fēng)險(xiǎn)值低于cluster2組（圖2D）。
對(duì)隊(duì)列所有病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)值評(píng)分，根據(jù)分值高低分為兩組，繪制KM曲線，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)值的患者預(yù)后更差（圖2E）。添加WHO分期信息后，不同分期的患者的預(yù)后存在顯著差異，ROC曲線具有良好的預(yù)測(cè)效能（圖2F/G）。
3.基于CGGA--693, CGGA--325, and TCGA cohorts驗(yàn)證鐵死亡基因預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分
作者通過(guò)對(duì)三個(gè)隊(duì)列膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并且繪制KM曲線。對(duì)于693隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)值患者的預(yù)后更差。不同分期不同的風(fēng)險(xiǎn)值所計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)率存在差異。ROC曲線下面積均＞0.7。（圖3A/B/C）
不同分期，IDH1，1p/19q co-deletion的膠質(zhì)瘤患者的評(píng)分存在顯著差異。（圖3D/E/F）
對(duì)于325隊(duì)列，同樣高低風(fēng)險(xiǎn)組之間的預(yù)后存在差異，以及不同WHO分期的患者預(yù)后也存在差異。ROC曲線下面積均＞0.7.（圖3G/H/I）
不同分期，IDH1，1p/19q co-deletion的膠質(zhì)瘤患者的評(píng)分存在顯著差異（圖J/K/L）。
4.基于REMBRANDT隊(duì)列，不同風(fēng)險(xiǎn)值的患者的免疫浸潤(rùn)情況
首先，基于免疫細(xì)胞類型，對(duì)高低風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行打分；風(fēng)險(xiǎn)值與免疫評(píng)分的相關(guān)性繪制點(diǎn)圖；根據(jù)腫瘤的免疫循環(huán)步驟（不同步驟對(duì)應(yīng)不同的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)）進(jìn)行高低風(fēng)險(xiǎn)組的比較（圖4A/B/C）。
根據(jù)另外的免疫指標(biāo)（PD-1,CTLA4, IDO）再與高風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行相關(guān)性分析（圖4D）。進(jìn)一步根據(jù)ICB相關(guān)的通路與風(fēng)險(xiǎn)值進(jìn)行相關(guān)性分析（圖4E）。發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)組在免疫循環(huán)的第七步明顯較低風(fēng)險(xiǎn)組活躍。PDL1，ICB相關(guān)通路與風(fēng)險(xiǎn)值存在相關(guān)性。
圖4 Evaluation of immunotherapy in glioma with risk score in REMBRANDT cohort. A, The relationship between risk score and immune infiltration score. B, Shows the relationship of the risk score and the immune score. C, Correlation between the risk score and cancer immunity cycles. D, Correlation between the risk score and PD--L1 expression. E, Shows spearman correlation analysis reflecting the relationship of risk score and immune checkpoint blockade--related pathways
5.基于CGGA--693, CGGA--325, TCGA 隊(duì)列驗(yàn)證鐵死亡基因風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)分
同樣基于免疫循環(huán)步驟，PD-1, CTLA4, 和 IDO-1在高風(fēng)險(xiǎn)組患者中明顯高表達(dá)。基于以上免疫浸潤(rùn)分析，反映了鐵死亡相關(guān)的基因在預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤預(yù)后及膠質(zhì)瘤免疫治療中的重要性。
四、小結(jié)
在這片文章中，作者基于三個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)的膠質(zhì)瘤患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，探索60個(gè)鐵死亡相關(guān)基因在膠質(zhì)瘤發(fā)生進(jìn)展中的預(yù)后價(jià)值。首先發(fā)現(xiàn)鐵代謝基因可能參與膠質(zhì)瘤進(jìn)展相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程。其次基于預(yù)后模型將患者分高低風(fēng)險(xiǎn)組，探討不同分組患者之間的免疫軍潤(rùn)情況。作者基于免疫循環(huán)重要的七個(gè)步驟，以及其代表明星通路及分子進(jìn)行相關(guān)性分析。給予鐵死亡基因免疫治療方面的意義。這項(xiàng)研究表明了鐵死亡的相關(guān)基因的表達(dá)與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后有著密切聯(lián)系，并且與腫瘤獲得免疫抗性有著緊密的聯(lián)系。
參考文獻(xiàn)：
1.Dixon, S.J., et al., Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, 2012. 149(5): p. 1060-72.
