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早在1991年P(guān)ocino等人已經(jīng)報(bào)道稱，銅攝入過量會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)損傷中。十年后，Linder等人的研究表明，細(xì)胞和組織長(zhǎng)期暴露于過量的銅中可以激活p53依賴的或獨(dú)立的途徑導(dǎo)致“程序性細(xì)胞死亡”或“凋亡”。銅誘導(dǎo)的“細(xì)胞凋亡”已在脾細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、肝細(xì)胞中被證實(shí)。而現(xiàn)在我們看待這些機(jī)制的角度可能需要進(jìn)一步更新。因?yàn)樵谟诌^了二十年后的近期，銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡終于有了自己的一席之地——“銅死亡”。“銅死亡”已經(jīng)火遍全網(wǎng)，相信還沒有達(dá)到一個(gè)頂峰，熱度依然會(huì)持續(xù)攀升。肯定還有不少人在觀望，銅死亡到底值不值得這么火？這其實(shí)是有跡可循的，在銅死亡被爆出來(lái)之前，已經(jīng)有不少研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注銅以及與其有關(guān)的細(xì)胞死亡，只不過彼時(shí)銅介導(dǎo)的細(xì)胞死亡方式還是“別人家的孩子”。
接下來(lái)簡(jiǎn)單看幾篇近些年關(guān)于銅的研究：
2013年6月：銅誘導(dǎo)的斑馬魚嗅覺系統(tǒng)中microRNA表達(dá)的失調(diào)
2015年4月：銅誘導(dǎo)的免疫毒性涉及到肝臟中的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞死亡
2019年3月：在威爾遜病患者和ATP7B缺陷動(dòng)物的肝組織中觀察到的自噬激活可保護(hù)肝細(xì)胞免受銅誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡
威爾遜病（WD）是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病，會(huì)導(dǎo)致銅在肝臟和大腦中積累和中毒。它是由三磷酸腺苷銅轉(zhuǎn)運(yùn)β基因（ATP7B）突變引起的，該基因編碼一種將銅從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁的蛋白質(zhì)。該研究發(fā)現(xiàn)，在暴露于銅后，與野生型細(xì)胞相比，ATP7B敲除細(xì)胞的103個(gè)調(diào)節(jié)自噬的基因（包括MAP1LC3A）的表達(dá)顯著增加，其細(xì)胞質(zhì)中顯示出比野生型細(xì)胞更多的自噬結(jié)構(gòu)。也就是說，自噬保護(hù)ATP7B敲除細(xì)胞免受銅誘導(dǎo)的死亡。
2021年1月：銅超載介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活促進(jìn)WD小鼠模型中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性神經(jīng)病理改變
2021年8月：抑制NRF2的代償性升高使肝癌細(xì)胞更容易發(fā)生雙硫侖/銅誘導(dǎo)的鐵死亡
研究者們發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞癌(HCC)雙硫侖(DSF)/Cu選擇性地發(fā)揮有效的細(xì)胞毒性并能有效抑制HCC細(xì)胞的遷移、侵襲和血管生成，DSF/Cu可嚴(yán)重?fù)p害線粒體穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致鐵死亡樣細(xì)胞死亡
抑制代償性NRF2升高使HCC細(xì)胞更容易受到DSF/Cu誘導(dǎo)的鐵死亡，從而促進(jìn)DSF/Cu和索拉非尼的協(xié)同細(xì)胞毒性
DSF/Cu和索拉非尼聯(lián)合治療可有效抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)
2022年3月：銅通過靶向脂酰化三羧酸循環(huán)蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞死亡
銅死亡被明確定義
也許之前的幾十年，因?yàn)榧夹g(shù)手段、科技落后等諸多原因，銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡機(jī)制或免疫改變一直得不到徹底地研究和解釋，而在“銅死亡”已經(jīng)被明確定義的今天，銅介導(dǎo)的細(xì)胞死亡已經(jīng)被正名。但是這并不能說明之前的研究不正確，而是可以從側(cè)面表現(xiàn)出，“銅死亡”可能不是獨(dú)立于其他細(xì)胞死亡方式之外的一種細(xì)胞死亡形式，或許也像細(xì)胞凋亡、焦亡、鐵死亡、泛凋亡等一樣有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。當(dāng)然這只是小編的個(gè)人猜測(cè)，如果錯(cuò)了，接受糾正。但是，“誰(shuí)主張、誰(shuí)舉證”，銅死亡到底是不是一種獨(dú)立的細(xì)胞死亡方式？又或者與其他方式協(xié)同發(fā)生？趁著四月春意燃，趁著“銅死亡的好發(fā)紅利”，趕快上車，聰明的人已經(jīng)著手“銅死亡”，別因?yàn)殄e(cuò)過它而成為你的“痛點(diǎn)”。
銅死亡經(jīng)典與個(gè)性化思路
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