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hello親愛的小伙伴們你們好，今天分享一個又新又熱的科研方向：組蛋白乳酸化修飾（histone lactylation），從22年的國自然中標情況來看妥妥的明顯熱點了，話不多說趕緊學起來！
乳酸和組蛋白
說到組蛋白乳酸化不得不提到去年生信人推出的乳酸熱點：
腫瘤微環境中癌細胞糖酵解產生的大量乳酸分泌到細胞外環境中，乳酸外流可調節TME(包括細胞侵襲、血管生成、生存信號、轉移發展和逃避免疫監視)來促進腫瘤進展。點擊跳轉原文（乳酸代謝純生信思路首發，限時搶購中）
乳酸代謝也參與非腫瘤疾病的過程，例如：炎癥反應、記憶形成與神經保護、損傷修復、缺血性損傷等多種病理過程息息相關，去年只是給大家分享了腫瘤乳酸代謝的思路，并沒有包含非腫瘤疾病，非腫瘤疾病關注乳酸代謝的小伙伴這次抓緊了！
Ref:36050306; Signal Transduct Target Ther; IF:38
組蛋白 (histone) ：真核細胞核小體內與DNA緊密結合的一組堿性蛋白，其N端尾部區域存在大量翻譯后修飾，可以通過改變核小體結構或招募非組蛋白等方式，調控RNA轉錄、DNA復制和損傷修復等與基因表達密切相關的生理過程。許多經典的組蛋白翻譯后修飾異常，如甲基化、乙酰化等，早已被證明是癌癥等其他一系列疾病的重要發病機制之一。從這個角度來說，組蛋白翻譯后修飾調控機制研究，是表觀遺傳領域熱點研究方向）
在有了一些背景知識后，接下來說到我們本期分享熱點主題：組蛋白乳酸化修飾
組蛋白乳酸化修飾提出
乳酸化修飾( lactylation)：乳酸可以修飾組蛋白上的賴氨酸殘基，這是一種翻譯后修飾，稱為賴氨酸-乳酸化（Kla或Klac）。
組蛋白乳酸化修飾的提出：乳酸化修飾是2019年芝加哥大學趙英明教授課題組在Nature雜志首次報道的全新蛋白質翻譯后修飾類型(Ref:31645732; Nature; IF：69.5)，他首次將組蛋白乳酸化修飾帶入我們的視野。
該項研究表明：代謝過程中積累的乳酸可以作為前體物質導致組蛋白賴氨酸發生乳酸化修飾，進而調控基因的表達，并參與細菌感染的M1巨噬細胞的穩態調控。乳酸通過介導乳酸化修飾，調控基因表達來發揮腫瘤代謝、免疫等生物功能。該研究不僅為蛋白質的翻譯后修飾研究開辟新的領域，也為代謝產物乳酸在腫瘤、免疫等領域參與的研究提出了新方向。
Ref:31645737; Nature; IF：69.5
組蛋白乳酸化修飾經典研究
1、乳酸化修飾調控因子研究：對的，依然是趙英明教授的文章。2022年1月，他攜手哥本哈根大學Christian A. Olsen教授團隊Science Advances（IF=14.143)發表了關于組蛋白乳酸化調控機制的研究。研究檢測了所有18種HDACs對乳酸化修飾的潛在調控作用，首次報道發現Ⅰ類HDACs (HDAC 1-3) 是體外最有效的賴氨酸乳酸化修飾“eraser”，其中HDAC3的活性最強。為揭示乳酸化修飾調控奠定了堅實的理論基礎。
Ⅰ類HDACs (HDAC 1-3)賴氨酸去乳酸活性
2、組蛋白中存在豐富的乳酸化修飾
22年7月，中國藥科大學郝海平/葉慧團隊聯合南京中醫藥大學王南溪教授今年在Nature Methods(Ref:35761067; IF：49.9)發表的研究報告了攜帶乳酰化修飾賴氨酸的多肽所產生的特征環狀亞胺離子。研究人員通過親和力富集的乳酸化蛋白組分析和非乳酸化光譜庫的大規模信息學評估，驗證了該離子對乳酸化的敏感性和特異性。通過這種基于診斷離子的策略，研究人員確定了新的乳酸化，不僅從富集的乳酸化蛋白組，而且從現有的未富集的人類蛋白組資源中揭示了組蛋白以外的廣泛景觀。
在 MS/MS 過程形成的乳酰賴氨酸環狀亞銨離子
同年7月普渡大學陶緯國等人在Nature Methods 在線發表題為“Uncovering ubiquitous protein lactylation”的述評文章，指出串聯質譜法中的診斷片段離子能夠可靠地分配蛋白質乳酸化并發現組蛋白之外的廣泛賴氨酸乳酸化修飾
3、組蛋白乳酸化調控RNA m6A修促進腫瘤免疫抑制
22年5月浙大基礎醫學院王青青課題組和浙大醫學院附屬二院丁克峰教授團隊在Molecular Cell (IF=17.97) 上發表題為“Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m6A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells ”最新研究成果，研究發現腫瘤微環境中的乳酸一方面以組蛋白H3K18乳酸化修飾形式促進TIMs中METTL3的表達，另一方面使METTL3的鋅指結構域發生乳酸化，促進Jak1的mRNA 甲基化修飾，并結合YTHDF1提高翻譯效率，增強JAK1-STAT3信號通路的激活，啟動下游免疫抑制分子的表達，從而產生免疫抑制。揭示了乳酸化修飾調控腫瘤浸潤髓系細胞的免疫抑制功能介導腫瘤的免疫逃逸。
Ref:35320754; IF:19.3
21年5月，同樣一篇乳酸化調控m6A修飾促進眼部黑色素瘤的文章在Genome Biol雜志發表。研究發現組蛋白乳酸化在腫瘤中升高，并且與眼部黑色素瘤的不良預后相關。組蛋白乳酸化通過促進YTHDF2(m6A Reader)表達促進腫瘤發生。此外，YTHDF2識別m6A修飾的PER1和TP53 mRNA 并促進其降解，從而加速眼部黑色素瘤的腫瘤發生。
4、部分其它研究
不得不說2022年組蛋白乳酸化修飾高分文章相對于往年是真的多，這也足以說明組蛋白乳酸化作為國自然新熱點大家對它的關注度。這個方向可以說是又新又熱，還有點不是那么成熟的感覺。小編負責的說能做的生信分析確實比較少，但是前幾年RNA m6A修飾調控因子就幾個的時候能做的分析也不多，小編已經整理了乳酸化修飾過程相關的因子，搶占先機才是上上策.
