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腫瘤微環境（TME）已逐漸成為醫學領域的研究熱點之一，越來越多的證據闡明了它們在預測結局和治療效果方面的臨床病理學意義。今天就跟著小編一起來看看一篇 2022年2月發表在Cancer Immunology Research（IF：12.020）上的文章。該文采用兩種計算算法，全面估計了胃癌患者的TME浸潤模式，并將TME表型與胃癌的基因組特征和臨床病理特征系統關聯。
一、研究背景
近年來，關于微環境中的細胞豐度以及癌細胞和腫瘤微環境中上調的信號通路已經在一些研究中進行了相應的闡述。但對于胃癌來說，迄今為止尚未有全面闡明TME浸潤細胞的綜合景觀。
在本研究中，作者基于臨床注釋的胃癌基因表達譜數據，估計了胃癌患者524例腫瘤的TME浸潤模式，并將TME表型與胃癌的基因組特征和臨床病理特征系統地關聯起來。而且建立了一種量化TME滲透模式（TMEscore）的方法，其被認為是免疫檢查點抑制劑反應的穩健預后生物標志物和預測因素。
二、數據與方法
1.數據：整合了包含臨床信息的七個胃癌/胃腺癌樣本隊列，即ACRG / GSE62254，GSE57303，GSE84437，GSE15459，GSE26253，GSE29272和TCGA-STAD。
2.表征胃癌TME全局景觀的方式
（1）使用反卷積算法CIBERSORT和LM22基因標記，對22種人類免疫細胞表型（包括B細胞，T細胞，自然殺傷細胞，巨噬細胞，DC和骨髓亞群）進行敏感和特異性的區分，通過應用微環境細胞群計數器方法，來推斷混合細胞類型的大量腫瘤樣本數據中的細胞類型比例（尤其是基質細胞）。定量了TME中常見的八個免疫細胞群和兩個基質細胞群的豐度。
（2）對匹配TME細胞表達譜的腫瘤使用分層聚類和無監督聚類（如隨機森林算法）方式對具有不同浸潤模式的腫瘤和患者進行分組和分類。用R包ConsensuClusterPlus重復1000次以評估聚類穩定性。最終分類并定義為3個TME基因簇和3組對應患者。
3. TMEscore的定義：
TMEclusters中的每個DEG在進行標準化、降維和聚類后，被定義為TME signatures。作者首先將每個基因簽名的表達轉化為z-score。然后進行主成分分析（PCA），提取主成分1作為特征評分（TME signature score）。
在獲得每個基因特征評分的預后價值后，應用類似于GGI（基因組等級指數）的方法來定義每個患者的TMEscore：
（其中i為Cox系數為正的簇的特征分數，j為Cox系數為負的基因的表達量。）
三、結果
1.腫瘤-免疫細胞相互作用、細胞譜系及其對胃癌患者總生存期影響的綜合景觀。
聚類分析揭示了TME細胞浸潤的三種不同模式：TMEcluster-A的特征是癌癥相關成纖維細胞，M2巨噬細胞，靜息DC和靜息肥大細胞的浸潤增加，并且在其他TME細胞類型中表現出可變的減少; TMEcluster-B表現出M0巨噬細胞、中性粒細胞、活化DC和活化MC的高浸潤; TMEcluster-C顯示CD8 + T細胞，M1巨噬細胞和活化的記憶CD4 + T細胞的浸潤顯著增加。
數據顯示的主要TME細胞浸潤亞型在生存率上存在顯著差異（P < 0.001），其中TMEcluster-A（83例患者）與較差的預后顯著相關，TMEcluster-C（119例患者）與較好的預后相關。
2.功能和途徑富集分析結果分析
參與免疫激活的基因的過表達的基因富集在基因簇C中；而上調的基質相關基因在基因簇A中富集。且基因簇A與TGFb/EMT通路相關的高表達相關。
3. TME表型的轉錄組性狀及臨床特征
每個基因簇（A-C）通過不同的特征（免疫相關特征、錯配相關特征和基質相關特征）和TMEscore進行區分。
具有EMT亞型且預后差的基因簇A與低TME評分有關（Kruskal–Wallis， P < 2.2 × 10?16）。使用GSEA對簇A和C之間按log2 （fold change）排名所有轉錄本，我們發現TME cluster A中被認為是T細胞抑制和排斥的基因集，包括與EMT、TGFβ信號傳導、血管生成和缺氧相關的基因集。
患者分為高和低TME評分組，高TME評分組的生存優勢明顯。證實了TMEscore模型可以是一個獨立且穩健的預后因素。
4. TCGA亞型和癌癥體細胞基因組的TME特征
在TCGA-STAD系列中評估了已定義的4種分子亞型的差異，較高的TME評分與EBV感染，微衛星不穩定性（MSI）和胃癌的良好預后顯著相關;而基因組穩定（GS）亞型的TME評分較低，并且與較差的預后相關（圖AB）。預后最好的MSI高亞型的TME評分明顯高于其他兩種亞型（圖C）。signatures與TMEscore之間的相關性分析也在TCGA-STAD隊列中得到驗證（圖E），再次表明TMEscore是獨立且穩健的預后生物標志物。
5. TMEscore與免疫治療
TMEscore作為一種預后標志物，它可以預測免疫治療的療效。作者首先評估了低/高TMEscore組在獨立胃癌數據集和癌癥分期之間的臨床預后價值（圖A）;隨后從TCGA數據集中估計了TMEscore在不同癌癥類型中的預后價值（圖B）。而對于TMEscore與免疫治療間的聯系，則用生存曲線和臨床緩解率（即完全緩解[CR]/部分緩解[PR]和疾病穩定[SD]/疾病進展[PD]）來表征（圖CD、GH）。抗PD-1/ PD-L1/CTLA-4的免疫檢查點抑制劑和MAGE-A3抗原免疫治療的ROC分析也表明：TMEscore是免疫治療益處的預測性生物標志物（圖EF\IJ）。綜上，作者表示他們的數據強烈表明TME評估與對不同免疫治療方法的反應相關。
四、討論
TMEscore是一種綜合評估腫瘤微環境的工具，是預測胃癌生存率和指導更有效免疫治療策略的生物標志物。并且，通過TME signatures評估免疫和基質狀態表明TMEscore可以作為胃癌和其他14種癌癥患者的生存預測指標。
對胃癌的四個亞型分析顯示，TMEscore在MSI和EBV分子亞型患者中表現出高評分，這些亞型已被證實對免疫檢查點阻斷更敏感。EMT和GS亞型患者中表現出低評分，強調了基質激活是抵抗檢查點阻斷的核心機制。這可能有助于促進精準免疫療法的發展以及免疫療法和抑制EMT信號通路的聯合方法。
在免疫治療方面，本文的研究對與TME浸潤模式相關的細胞，分子和遺傳因素的全面評估產生了一些見解，闡明了腫瘤對免疫療法的反應，并可能指導新型藥物組合策略的開發。但由于并非所有高TMEscores患者的免疫治療成果顯著，因此預測模型應納入更多臨床因素以提高準確性。
