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嗨，大家早上好。我是今天給大家解讀熱點方向的小編，好久不見了，今天給大家分享的研究方向是內質網應激（Endoplasmic reticulum stress ）。可能這個方向對于一些科研人來說比較陌生，那么通過今天的講解你肯定get到一些東西。
癌癥中的內質網應激
內質網 (ER) 中的蛋白質處理、修飾和折疊是決定細胞功能、命運和存活的緊密相關的調控過程。在諸多癌癥中，不同的致癌、轉錄和代謝異常共同產生不利的微環境，破壞惡性細胞和基質細胞、浸潤性白細胞中的內質網穩態。這些變化引發了一種持續的 ER 壓力狀態（內質網應激,特征：錯誤折疊或未折疊蛋白質的積累），已被證明可以控制癌細胞中的多種促腫瘤特性，同時動態地重新編程先天性和適應性免疫細胞的功能。因此，內質網應激傳感器及其下游信號通路的異常激活已成為腫瘤生長和轉移以及對化療、靶向治療和免疫治療的反應的關鍵調控因子。
一、腫瘤微環境中內質網應激的常見驅動因素
在生長的腫瘤中腫瘤惡性細胞不受控制的增殖能力會產生不利的微環境，其特征是高代謝需求、缺氧、營養缺乏和酸中毒，這反過來又會破壞棲息在這種環境中的多種細胞類型中的鈣和脂質穩態。總的來說，這些嚴酷的條件改變了癌細胞和浸潤免疫細胞中內質網 (ER) 的蛋白質折疊能力，促進了錯誤折疊或未折疊蛋白質在該細胞器內的積累，從而促進了內質網應激。
癌細胞中的致癌事件通過提高它們的整體轉錄和翻譯速率進一步促進了這種狀態。未折疊蛋白反應 (UPR) 隨后被激活，以嘗試恢復 ER 穩態并促進對腫瘤中各種損傷的適應。某些治療方式還可以觸發癌細胞中的內質網應激，從而改變它們在腫瘤微環境 (TME) 中的正常行為。根據內質網應激的程度、細胞類型和特定的病理背景，內質網應激反應可以產生多種影響，從細胞重編程和適應到自噬和細胞凋亡。在癌癥發生、進展和治療過程中，TME 中富集的各種 ER 應激物的累加以及穩健和持續的 UPR 激活現象在體內癌細胞和腫瘤浸潤免疫細胞中得到了證實。
二、癌細胞中的內質網應激反應（Fig 2）
協調內質網應激反應是一個高度動態的過程。由致癌途徑、代謝變化和腫瘤微環境條件驅動的持久但適度的內質網 (ER) 應激反應刺激了幾種促進癌細胞增殖、轉移、化學抗性、血管生成和免疫逃避的機制。相比之下，由于錯誤折疊蛋白在該細胞器中不受控制地積累而引起的極端內質網應激可導致最終未折疊蛋白反應 (UPR)，從而誘導細胞死亡。癌細胞命運決定似乎取決于UPR的強度和持續時間。
腫瘤細胞中致癌程序和內質網應激反應的整合
致癌 MYC 通過多種機制激活未折疊蛋白反應 (UPR)：MYC 誘導的全局轉錄（mRNA 泛濫）和翻譯的上調增加了內質網 (ER) 中的核糖體生物合成和蛋白質負載，從而激活了 UPR 的所有分支；MYC 還可以與激活的轉錄因子 4 (ATF4) 相互作用以調節氨基酸轉運蛋白和生物合成、抗氧化途徑和自噬；MYC還可以與細胞核中的X-box結合蛋白1s（XBP1s）形成異源二聚體，調節經典的UPR基因和脂質代謝基因。mTOR 復合物1 (mTORC1) 激活誘導蛋白質合成和 ER 超載，從而激活 UPR。RAS突變以context-specific方式整合UPR過程；
三、瘤內免疫細胞UPR反應
腫瘤微環境中內質網應激信號的免疫調節作用
癌細胞在肌醇需要蛋白 1α (IRE1α) 或 PRKR 樣 ER 激酶 (PERK) 激活下調節自然殺傷細胞 (NK) 對腫瘤細胞的識別，同時分泌能促進血管生成和髓樣細胞類型募集到腫瘤部位的介質。 IRE1α 和 PERK 都可以很好地調節血管生成。髓源性抑制細胞 (MDSCs) 利用 PERK 來控制抗腫瘤免疫，MDSC中的內質網應激也與腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體受體 (TRAIL-Rs) 的表達升高和TME中的快速周轉有關。內質網應激的中性粒細胞獲得免疫抑制特性并通過 IRE1α 激活過度表達LOX1。ROS 積累會促進腫瘤相關樹突細胞 (DC) 中的ER和持續的IRE1α–XBP1 激活，而抑制它們將局部抗原呈遞給腫瘤內 T 細胞的能力。已經證明通過 IRE1α-XBP1 激活過度產生免疫抑制脂質介質PGE2，可能有助于癌癥中的免疫逃逸。在巨噬細胞中，IRE1α–XBP1 分支已被證明可促進組織蛋白酶、PD1 配體 1 (PDL1) 和精氨酸酶 1 的表達，進一步促進 TME 中的癌細胞侵襲和免疫抑制。
四、UPR的藥理學調節
各種標準的抗癌治療可以誘導內質網 (er) 應激并激活惡性細胞中的未折疊蛋白反應 (uPr) 作為適應性促生存機制。化療耐藥（UPR 與人類乳腺癌的化療反應有關。在接受阿霉素輔助治療的乳腺癌患者中，高結合免疫球蛋白 (BiP) 表達與較短的無復發生存期相關。BiP通過抑制BaX和半胱天冬酶7激活來抑制doxorubicin誘導的細胞凋亡）。激素治療耐藥（乳腺癌中，BHPi 通過激活磷脂酶 Cγ和消耗鈣儲備來抑制蛋白質合成來激活UPR，BHPi 通過在這些癌細胞中誘導致死性應激反應來增強內分泌治療的細胞毒作用）靶向治療耐藥
（BraFi和MeKi抑制劑組合是 BraF 突變黑色素瘤和肺癌的標準治療方法，用這些抑制劑治療會導致 MaPK 依賴 seC61 的易位進入內質網，導致 PerK 介導的 erK 再磷酸化和再激活）
相信通過上述對內質網應激的描述大家肯定對ER有了一個初步的了解。細心的你肯定不難發現ER與多種目前的熱點由間接或者直接的關聯，比如酸中毒會引起ER，之前我們的乳酸專題已經給大家闡述了乳酸在癌癥中的作用了(放鏈接)；凋亡相信大家對它的關注度已經很高了；再比如活性氧ROS升高會引起ER，它也是鐵死亡主要特征之一。理論知識已經有了，接下來小編挑選了幾篇文章，看看別人是怎么研究ER吧。
1、對于第一篇文章的選擇小編選擇了目前已經被接收將在明年1月發表的最新實驗相關文章：
機制研究表明，SLPI 通過激活內質網應激 (ER 應激) 介導的肝癌細胞凋亡在 HCC 進展中發揮保護作用，這可以通過 MAPK 信號通路進行調節。
2、第二篇文章小編選擇了老外對ER與腫瘤 hallmarks的關聯：Endoplasmic Reticulum Stress and the Hallmarks of Cancer（IF:14; Trends in cancer）
文章概述了UPR 對癌癥生物學和獲得惡性特征的貢獻，突出了新的方面：包括炎癥、侵襲和轉移、基因組不穩定性、對化療/放療的抵抗力和血管生成。還討論了靶向 ER 應激信號在癌癥中的治療潛力，感興趣的小伙伴可精讀。
第三篇文章就給大家做個關于內質網應激生信分析實例展示，以便于小伙伴們參考：膠質瘤多數據集取交集ER基因-篩預后因子-構建模型-驗證（模型效能真的高）
關鍵圖展示：
無獨有偶在今年的相同的研究方向相同的癌型另一群研究者再次發表6.8分文章（撞車的小伙伴不要太糾結，只要文章寫的好就不尷尬）：膠質瘤分型-篩預后因子-構建模型-驗證（模型效能也很卷）
關鍵圖展示：
今天的分享到這里就結束了，從后兩篇膠質瘤的生信文章來看研究腫瘤內質網應激方向意義很大，感興趣的小伙伴不要錯過了。
