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嗨，大家早上好。我是今天給大家解讀熱點(diǎn)方向的小編，好久不見了，今天給大家分享的研究方向是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic reticulum stress ）。可能這個(gè)方向?qū)τ谝恍┛蒲腥藖?lái)說(shuō)比較陌生，那么通過(guò)今天的講解你肯定get到一些東西。
癌癥中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激
內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 中的蛋白質(zhì)處理、修飾和折疊是決定細(xì)胞功能、命運(yùn)和存活的緊密相關(guān)的調(diào)控過(guò)程。在諸多癌癥中，不同的致癌、轉(zhuǎn)錄和代謝異常共同產(chǎn)生不利的微環(huán)境，破壞惡性細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞、浸潤(rùn)性白細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。這些變化引發(fā)了一種持續(xù)的 ER 壓力狀態(tài)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,特征：錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)的積累），已被證明可以控制癌細(xì)胞中的多種促腫瘤特性，同時(shí)動(dòng)態(tài)地重新編程先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器及其下游信號(hào)通路的異常激活已成為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移以及對(duì)化療、靶向治療和免疫治療的反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子。
一、腫瘤微環(huán)境中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的常見驅(qū)動(dòng)因素
在生長(zhǎng)的腫瘤中腫瘤惡性細(xì)胞不受控制的增殖能力會(huì)產(chǎn)生不利的微環(huán)境，其特征是高代謝需求、缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏和酸中毒，這反過(guò)來(lái)又會(huì)破壞棲息在這種環(huán)境中的多種細(xì)胞類型中的鈣和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。總的來(lái)說(shuō)，這些嚴(yán)酷的條件改變了癌細(xì)胞和浸潤(rùn)免疫細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 的蛋白質(zhì)折疊能力，促進(jìn)了錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)在該細(xì)胞器內(nèi)的積累，從而促進(jìn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。
癌細(xì)胞中的致癌事件通過(guò)提高它們的整體轉(zhuǎn)錄和翻譯速率進(jìn)一步促進(jìn)了這種狀態(tài)。未折疊蛋白反應(yīng) (UPR) 隨后被激活，以嘗試恢復(fù) ER 穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)對(duì)腫瘤中各種損傷的適應(yīng)。某些治療方式還可以觸發(fā)癌細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而改變它們?cè)谀[瘤微環(huán)境 (TME) 中的正常行為。根據(jù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的程度、細(xì)胞類型和特定的病理背景，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可以產(chǎn)生多種影響，從細(xì)胞重編程和適應(yīng)到自噬和細(xì)胞凋亡。在癌癥發(fā)生、進(jìn)展和治療過(guò)程中，TME 中富集的各種 ER 應(yīng)激物的累加以及穩(wěn)健和持續(xù)的 UPR 激活現(xiàn)象在體內(nèi)癌細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞中得到了證實(shí)。
二、癌細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（Fig 2）
協(xié)調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的過(guò)程。由致癌途徑、代謝變化和腫瘤微環(huán)境條件驅(qū)動(dòng)的持久但適度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 應(yīng)激反應(yīng)刺激了幾種促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、化學(xué)抗性、血管生成和免疫逃避的機(jī)制。相比之下，由于錯(cuò)誤折疊蛋白在該細(xì)胞器中不受控制地積累而引起的極端內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致最終未折疊蛋白反應(yīng) (UPR)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。癌細(xì)胞命運(yùn)決定似乎取決于UPR的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。
腫瘤細(xì)胞中致癌程序和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的整合
致癌 MYC 通過(guò)多種機(jī)制激活未折疊蛋白反應(yīng) (UPR)：MYC 誘導(dǎo)的全局轉(zhuǎn)錄（mRNA 泛濫）和翻譯的上調(diào)增加了內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 中的核糖體生物合成和蛋白質(zhì)負(fù)載，從而激活了 UPR 的所有分支；MYC 還可以與激活的轉(zhuǎn)錄因子 4 (ATF4) 相互作用以調(diào)節(jié)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和生物合成、抗氧化途徑和自噬；MYC還可以與細(xì)胞核中的X-box結(jié)合蛋白1s（XBP1s）形成異源二聚體，調(diào)節(jié)經(jīng)典的UPR基因和脂質(zhì)代謝基因。mTOR 復(fù)合物1 (mTORC1) 激活誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成和 ER 超載，從而激活 UPR。RAS突變以context-specific方式整合UPR過(guò)程；
三、瘤內(nèi)免疫細(xì)胞UPR反應(yīng)
腫瘤微環(huán)境中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)的免疫調(diào)節(jié)作用
癌細(xì)胞在肌醇需要蛋白 1α (IRE1α) 或 PRKR 樣 ER 激酶 (PERK) 激活下調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞 (NK) 對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，同時(shí)分泌能促進(jìn)血管生成和髓樣細(xì)胞類型募集到腫瘤部位的介質(zhì)。 IRE1α 和 PERK 都可以很好地調(diào)節(jié)血管生成。髓源性抑制細(xì)胞 (MDSCs) 利用 PERK 來(lái)控制抗腫瘤免疫，MDSC中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也與腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體受體 (TRAIL-Rs) 的表達(dá)升高和TME中的快速周轉(zhuǎn)有關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的中性粒細(xì)胞獲得免疫抑制特性并通過(guò) IRE1α 激活過(guò)度表達(dá)LOX1。ROS 積累會(huì)促進(jìn)腫瘤相關(guān)樹突細(xì)胞 (DC) 中的ER和持續(xù)的IRE1α–XBP1 激活，而抑制它們將局部抗原呈遞給腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞的能力。已經(jīng)證明通過(guò) IRE1α-XBP1 激活過(guò)度產(chǎn)生免疫抑制脂質(zhì)介質(zhì)PGE2，可能有助于癌癥中的免疫逃逸。在巨噬細(xì)胞中，IRE1α–XBP1 分支已被證明可促進(jìn)組織蛋白酶、PD1 配體 1 (PDL1) 和精氨酸酶 1 的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn) TME 中的癌細(xì)胞侵襲和免疫抑制。
四、UPR的藥理學(xué)調(diào)節(jié)
各種標(biāo)準(zhǔn)的抗癌治療可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (er) 應(yīng)激并激活惡性細(xì)胞中的未折疊蛋白反應(yīng) (uPr) 作為適應(yīng)性促生存機(jī)制。化療耐藥（UPR 與人類乳腺癌的化療反應(yīng)有關(guān)。在接受阿霉素輔助治療的乳腺癌患者中，高結(jié)合免疫球蛋白 (BiP) 表達(dá)與較短的無(wú)復(fù)發(fā)生存期相關(guān)。BiP通過(guò)抑制BaX和半胱天冬酶7激活來(lái)抑制doxorubicin誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡）。激素治療耐藥（乳腺癌中，BHPi 通過(guò)激活磷脂酶 Cγ和消耗鈣儲(chǔ)備來(lái)抑制蛋白質(zhì)合成來(lái)激活UPR，BHPi 通過(guò)在這些癌細(xì)胞中誘導(dǎo)致死性應(yīng)激反應(yīng)來(lái)增強(qiáng)內(nèi)分泌治療的細(xì)胞毒作用）靶向治療耐藥
（BraFi和MeKi抑制劑組合是 BraF 突變黑色素瘤和肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，用這些抑制劑治療會(huì)導(dǎo)致 MaPK 依賴 seC61 的易位進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，導(dǎo)致 PerK 介導(dǎo)的 erK 再磷酸化和再激活）
相信通過(guò)上述對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的描述大家肯定對(duì)ER有了一個(gè)初步的了解。細(xì)心的你肯定不難發(fā)現(xiàn)ER與多種目前的熱點(diǎn)由間接或者直接的關(guān)聯(lián)，比如酸中毒會(huì)引起ER，之前我們的乳酸專題已經(jīng)給大家闡述了乳酸在癌癥中的作用了(放鏈接)；凋亡相信大家對(duì)它的關(guān)注度已經(jīng)很高了；再比如活性氧ROS升高會(huì)引起ER，它也是鐵死亡主要特征之一。理論知識(shí)已經(jīng)有了，接下來(lái)小編挑選了幾篇文章，看看別人是怎么研究ER吧。
1、對(duì)于第一篇文章的選擇小編選擇了目前已經(jīng)被接收將在明年1月發(fā)表的最新實(shí)驗(yàn)相關(guān)文章：
機(jī)制研究表明，SLPI 通過(guò)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (ER 應(yīng)激) 介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡在 HCC 進(jìn)展中發(fā)揮保護(hù)作用，這可以通過(guò) MAPK 信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)。
2、第二篇文章小編選擇了老外對(duì)ER與腫瘤 hallmarks的關(guān)聯(lián)：Endoplasmic Reticulum Stress and the Hallmarks of Cancer（IF:14; Trends in cancer）
文章概述了UPR 對(duì)癌癥生物學(xué)和獲得惡性特征的貢獻(xiàn)，突出了新的方面：包括炎癥、侵襲和轉(zhuǎn)移、基因組不穩(wěn)定性、對(duì)化療/放療的抵抗力和血管生成。還討論了靶向 ER 應(yīng)激信號(hào)在癌癥中的治療潛力，感興趣的小伙伴可精讀。
第三篇文章就給大家做個(gè)關(guān)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激生信分析實(shí)例展示，以便于小伙伴們參考：膠質(zhì)瘤多數(shù)據(jù)集取交集ER基因-篩預(yù)后因子-構(gòu)建模型-驗(yàn)證（模型效能真的高）
關(guān)鍵圖展示：
無(wú)獨(dú)有偶在今年的相同的研究方向相同的癌型另一群研究者再次發(fā)表6.8分文章（撞車的小伙伴不要太糾結(jié)，只要文章寫的好就不尷尬）：膠質(zhì)瘤分型-篩預(yù)后因子-構(gòu)建模型-驗(yàn)證（模型效能也很卷）
關(guān)鍵圖展示：
今天的分享到這里就結(jié)束了，從后兩篇膠質(zhì)瘤的生信文章來(lái)看研究腫瘤內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激方向意義很大，感興趣的小伙伴不要錯(cuò)過(guò)了。
