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腫瘤微環(huán)境(TME)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng),不僅包括腫瘤細(xì)胞本身，還有其周圍的成纖維細(xì)胞、免疫和炎性細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等，同時(shí)也包括附近區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì)、微血管以及浸潤在其中的生物分子，具有明顯的異質(zhì)性。目前，TME與免疫治療相關(guān)的研究也有很多，但對免疫治療效能的精準(zhǔn)預(yù)測仍是一大難題。今天這篇文章的作者基于免疫細(xì)胞特征，計(jì)算了多個(gè)胃癌樣本的免疫微環(huán)境得分（IMS），進(jìn)一步探討了IMS與胃癌預(yù)后、免疫細(xì)胞浸潤、癌癥亞型等的關(guān)系。
研究方法簡述
首先作者從TCGA和GEO下載了6個(gè)胃癌數(shù)據(jù)集，共1422個(gè)樣本，并根據(jù)已有研究整理了51個(gè)TME細(xì)胞特征；然后利用表達(dá)譜做基因集富集分析和功能注釋；通過單樣本基因集富集分析（ssGSEA）計(jì)算每種免疫細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)化富集得分（NES），基于多個(gè)免疫細(xì)胞特征計(jì)算每個(gè)胃癌樣本的IMS；根據(jù)IMS將樣本分成不同的亞型，最后對high-IMS和low-IMS兩種亞型做了多方面的比較。
接下來，咱們看一下該研究的主要結(jié)果。
利用免疫細(xì)胞計(jì)算IMS
基于已有研究，作者篩選出了27個(gè)與胃癌生存顯著相關(guān)的TME細(xì)胞特征（圖1.a），然后計(jì)算了每個(gè)樣本的IMS，根據(jù)中位IMS將樣本分為high/low-IMS組，high IMS組生存時(shí)間更長（圖1.b）。在ACRG數(shù)據(jù)集的四種亞型中，作者發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）這一亞型的IMS水平最高，EMT亞型分值最低；在TCGA數(shù)據(jù)集中，EBV和MSI亞型的IMS水平最高（圖1.c）。研究又分析了IMS與其他臨床特征之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)在ACRG和TCGA群體中，65歲以上的胃癌患者IMS水平更高，AJCC stage I的患者IMS最高，對high/low-IMS不同組的KEGG功能富集結(jié)果表明，low IMS組富集到了基質(zhì)和致癌相關(guān)的通路，high IMS組富集到了dMMR和免疫激活相關(guān)的通路（圖1.e）。
對這些通路的進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)CD8 effector和抗原呈遞特征在高IMS組顯著高表達(dá)（圖2.a），此外，研究發(fā)現(xiàn)8個(gè)DNA損傷修復(fù)相關(guān)的特征在兩個(gè)組之間存在著顯著差異的富集結(jié)果，IMS與這些通路的歸一化富集得分顯著正相關(guān)（圖2.e）。作者還發(fā)現(xiàn)27種免疫細(xì)胞在high-IMS和low-IMS組的浸潤水平大都存在顯著差異（圖2.c）。
外部免疫逃逸機(jī)制可分為抑制免疫細(xì)胞，激活免疫抑制細(xì)胞，高表達(dá)免疫抑制細(xì)胞因子等不同類型。根據(jù)圖2.c可以發(fā)現(xiàn)，低IMS組有較多激活的先天免疫細(xì)胞和靜止細(xì)胞，可能存在適應(yīng)性免疫反應(yīng)不足；而高IMS組不僅有豐富的活躍的先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，而且還有免疫抑制細(xì)胞，表明免疫抑制細(xì)胞可能在該亞型的免疫逃逸中發(fā)揮一定作用。
研究又分析了TCGA胃癌群體潛在的內(nèi)在免疫逃逸機(jī)制，如TMB、同源重組修復(fù)缺陷（HRD）、IHT等（圖3）。結(jié)果表明，高IMS組有較高的TMB水平，而低IMS組的CTA, IHT, HRD和染色體非整倍體水平則相對較高；此外，高IMS組的MHC I-related抗原呈遞分子以及免疫調(diào)節(jié)分子的表達(dá)量高于低IMS組。而且，研究還證實(shí)了IMS與MSI、TMB和免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)之間的顯著正相關(guān)關(guān)系，表明免疫原性與免疫檢查點(diǎn)分子可能存在一定關(guān)聯(lián)，而IMS與CTA, HRD,瘤內(nèi)異質(zhì)性得分等免疫原性指標(biāo)則顯著負(fù)相關(guān)。
胃癌基因組變異與IMS的關(guān)聯(lián)
作者首先比較了高IMS和低IMS組的GISTIC得分和拷貝數(shù)變異頻率，發(fā)現(xiàn)低IMS組的GISTIC得分和拷貝數(shù)變異頻率高于高IMS組，其拷貝數(shù)變異的比例也較高（圖4.a）。通過相關(guān)性分析，研究識別出了四千多個(gè)突變狀態(tài)與IMS相關(guān)的基因，圖4.c展示了前20個(gè)，其中，基因PIK3CA, ARID1A和KMT2D在TCGA群體中的突變頻率也位于前20（圖4.d）。除TP53外，大部分基因在高IMS組的突變頻率高于低IMS組，進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)PIK3CA、ARID1A和KMT2D突變組的免疫檢查點(diǎn)分子(CD274、PDCD1和CTLA4)的表達(dá)大多顯著高于野生型組，TP53突變組則相反（圖4.e），但是，這四個(gè)基因的突變并沒有影響不同IMS組別的生存期（圖4.f）。
IMS與胃癌預(yù)后
接下來，通過泛癌分析，作者證實(shí)了IMS可作為獨(dú)立的胃癌預(yù)后因子，高IMS組的生存時(shí)間更長。此外，對低IMS組的患者來說，術(shù)后輔助化療/放療的效益更佳（圖5）。
然后，作者利用免疫熒光染色分析了高、低IMS組CD8細(xì)胞的浸潤情況，進(jìn)一步探討了IMS與免疫治療之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，與低IMS組相比，高IMS組的CD8細(xì)胞顯著浸潤到腫瘤組織的中部，高IMS組可能對PD-1/PD-L1抑制劑有反應(yīng)（圖6.a-b）。利用PD-L1抑制劑治療的胃癌群體PRJEB25780，研究發(fā)現(xiàn)PR/CR組的IMS明顯高于SD/PD組；同MSI, EBVs和CPS相比，IMS預(yù)測免疫治療反應(yīng)的效能更好。
化療藥物敏感性的預(yù)測
基于CTRP和PRISM等多個(gè)數(shù)據(jù)庫的預(yù)測，研究發(fā)現(xiàn)clofarabine、SNX-2112、 gemcitabine、topotecan、raltitrexed、rubitecan和irinotecan等藥物更適用于高IMS患者，ABT-737、ML162、PI-103和romidepsin等則更適用于低IMS患者（圖7.a-b）。利用多個(gè)細(xì)胞系，研究證實(shí)了在romidepsin治療后，腫瘤細(xì)胞可能更容易被免疫細(xì)胞識別和殺死（圖7.c-e）。
本文基于27種免疫細(xì)胞特征，計(jì)算了多個(gè)胃癌數(shù)據(jù)集樣本的IMS。證實(shí)了IMS可作為獨(dú)立預(yù)測癌癥預(yù)后的因子，并發(fā)現(xiàn)了高、低IMS組不同的基因組特征、免疫逃逸機(jī)制以及治療方案，對胃癌患者的免疫治療很有幫助。但該研究也存在一些不足，比如忽略了瘤內(nèi)異質(zhì)性，基因組分析不夠透徹等。
好了，今天的分享到這結(jié)束了~ Have a nice day!
