掃碼聯系客服
導讀：
在細胞的“漫長”的一生中，由于各種內源性和外源性的應激源的刺激，細胞會不斷受到損傷。盡管我們的細胞有一套修復機制，但細胞并不能總是修復成功。所以有時損害可能是持久性的。當然，在細胞的復制過程中也需要相應的防御機制去減少這些損傷、限制癌癥的發展。所以細胞就會切換到一種穩定的、非增殖的、代謝活躍的生存狀態就是一種防御機制，我們稱為細胞衰老。但是在過去的研究中，大多數關于細胞衰老的研究集中在非腫瘤細胞上，但腫瘤細胞也可以發生衰老現象。
綜述速覽：
在最近的一篇綜述中，作者探討了如何利用衰老機制來治療腫瘤。為我們治療腫瘤開辟了一個新的角度。下面我帶大家看下這篇綜述帶給我們什么樣的干貨。作者討論由促衰老和抗衰老治療組成的“one-two punch”治療癌癥所帶來的機遇和挑戰。即利用兩種藥物序貫療法。第一種藥物是誘導腫瘤衰老的藥物，然后是第二種藥物，選擇性地殺死衰老的癌細胞(衰老清除劑)作為一種“one-two punch”治療癌癥的方法。
在腫瘤細胞中誘導衰老的方法還是有很多的。過度活躍的致癌因子、常規化療、放射治療以及CDC7抑制劑(XL413或TAK931)或端粒酶抑制劑(GRN163L或BIBR15)治療引起的持續性DNA損傷往往會導致衰老。大量的DNA損傷反應觸發ATM或ATR信號，導致p53和p21的激活。因此，細胞通過Rb的低磷酸化(How-PRB)進行衰老。p53-p21信號介導的衰老也可以被其他藥物觸發，如PTEN抑制劑VO-OHPI、MDM2-P53相互作用干擾物Nutlin 3、RG7112或UBX0101，或組蛋白去乙酰化酶抑制劑VOVINOSTAT。Vorinostat或DNA甲基轉移酶抑制劑Decitabine可以誘導CDKN2A的表達，CDKN2A通過其編碼ARF和INK4a的轉錄本激活P53介導的和細胞周期蛋白依賴的激酶(CDK)抑制介導的衰老。CDK抑制介導的衰老可以被CDK4和CDK6(CDK4/6)的抑制劑如Palbociclib、abemaciclib或riociclib所誘導。用CDK2/4/6抑制劑PF-06873600聯合抑制CDK2和CDK4/6可以增強衰老的誘導作用。Aurora激酶(Aurora kinase，AURK)和PLK1抑制劑可阻斷細胞周期的G2/M期進程，也可誘導衰老。總之，它們共同參與了幾種衰老表型的形成，包括p21和p16的上調，穩定的周期停滯，β-半乳糖苷酶(β-GAL)的激活，以及衰老相關分泌表型(SASP)的產生。
核因子-κB (NF-κB)信號在衰老癌細胞中被激活，從而推動IL-1α、IL-6、IL-8、CCL2、基質金屬蛋白酶和其他衰老相關分泌表型因子(SASP)的產生。a. 積極的作用是其中一些細胞因子，如IL-6、IL-8和CCL2，可以招募自然殺傷(NK)細胞和T細胞，有助于免疫監視。此外，IL-6和IL-8可以通過以自分泌的方式加強細胞衰老（增加活性氧(ROS)的產生和持續的DNA損傷）。這些白介素類(ILs)還通過旁分泌的方式將衰老擴散到周圍的癌細胞，從而進一步控制腫瘤的生長。 b. IL-6既可以由衰老的癌細胞分泌，也可以由髓系來源的抑制細胞(MDSCs,MMPs招募) 從細胞外基質(ECM)中釋放出來，最終導致免疫抑制的微環境。此外，裂解的ECM成分釋放生長因子，進一步促進腫瘤生長和上皮向間充質轉化(EMT)，從而導致轉移。
衰老細胞的變化可以導致細胞脆性，這些脆性可以被衰老“清除劑”作為靶點從而消除這些細胞。a. 抗凋亡家族蛋白在衰老細胞中上調，以提供對凋亡的抵抗。Navitoclax作為一種抗凋亡的BCL-2家族抑制劑，通過釋放細胞色素c，進而激活凋亡執行因子caspase9、3和7，從而誘導內源性細胞凋亡。半乳糖偶聯Navitoclax(NAV-Gal)由衰老相關β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)處理，進而激活Navitoclax在衰老細胞中的活性。PZ15227能阻斷Cereblon E3連接酶降解BCL-XL蛋白。b. 阿霉素可被SA-β-GAL從包裹的納米載體中釋放出來，對衰老的癌細胞產生細胞毒作用。c. Dasatinib的靶點包括SRC激酶和PI3K-AKT信號轉導節點。QUCETIN或FISETIN通過抑制包括PI3K在內的上游通路來干擾抗凋亡蛋白BCL-XL。用AZD8055或temsirolimus抑制mTOR可以作用于受體酪氨酸激酶(RTKs)-SRC-PI3K下游，進而通過激活細胞凋亡來誘導清除衰老細胞。d. 心臟類藥物，如地高辛和哇巴因，可激活促凋亡的BCL-2家族蛋白NOXA，誘導內源性細胞凋亡。或者，通過抑制Na+/K+泵而觸發細胞去極化和酸化。這兩種機制都能促進清除衰老細胞。e. UBX0101或Nutlin 3可通過破壞MDM2介導的泛素降解機制而導致P53積聚。FOXO4-DRI肽干擾FOXO4與P53的結合，在衰老細胞中，FOXO4與P53的結合從而激活衰老。蛋白水解靶向嵌合體藥物ARV-825降解溴域蛋白(BRD2、BRD3和BRD4)，破壞53BP1的募集并干擾非同源末端連接(NHEJ)，導致大量DNA損傷介導的衰老細胞裂解。
思路擴展：
科研論文分數的高低取決于論文思路，思路決定科研課題的高度。經過反復閱讀這篇高分綜述，我獲得幾個與衰老相關的思路。
泛癌方向：Pan-Cancer不是特指某種腫瘤，通過泛癌分析，我們可以發現不同腫瘤類型中的基因組和細胞改變之間的相似性和差異，尋找到某些普遍的規律。癌基因(如HRASV12)的激活會觸發生長停滯，稱為致癌誘導衰老(OIS)，這在1997年首次在體內得到證實。在此之后，在2005年，OIS的概念被擴展到多種致癌模型中，包括淋巴瘤、前列腺癌、肺腺瘤、增生性垂體和黑色素細胞痣。舉個栗子：由致癌基因BRAF突變引起的黑色素細胞痣通常會進入衰老狀態數十年，以避免進展為黑色素瘤。
癌細胞衰老的預后和免疫特征：衰老細胞在腫瘤中的作用目前還不能確定，目前很難預測衰老癌細胞的作用是促腫瘤作用還是抗腫瘤作用。而這一部分就會涉及生信，生信已經成為科研圈發SCI的神器了，檢索PubMed上可見發表的文章不管高分低分都涉及生信內容。我們可以通過相關的腫瘤數據庫進行數據挖掘，但是要快。
外泌體思路：關于外泌體的研究可以說是風風火火，過去一年，也取得了許多重要進展。所有細胞包括真核生物和原核生物的細胞，不論在生理條件還是在病理條件下均可以釋放細胞外囊泡（EVs），外泌體（exosomes）就是直徑在40nm~160nm,平均直徑為100nm，來源于內體（endosome）。細胞質膜內陷可以形成多泡體，多泡體與其他細胞內囊泡和細胞器融合，為外泌體的形成提供了不同類型的原料。在過去的幾年里，作為SASP的一部分，細胞外小泡和外泌體的發現引起了衰老領域的廣泛關注。衰老細胞會分泌各種各樣的因子，但這些會不會以外泌體的途徑分泌出來呢？具體發揮怎樣的作用？有待我們研究。
免疫微環境思路：腫瘤微環境（Tumor microenvironment）:簡稱TME,是腫瘤細胞賴以生存的內環境，其組成成分主要包括腫瘤細胞，許多非腫瘤細胞，腫瘤細胞外基質和血管等。基質細胞和免疫細胞的浸潤與臨床結果密切相關，對腫瘤的診斷和預后具有重要價值，在臨床上可能作為藥物靶標來提高患者的生存率。舉個栗子：IL-1α還介導鄰近細胞的旁分泌衰老以抑制腫瘤進展。此外，IL-1α, IL-6 和IL-8 會募集M1樣巨噬細胞、Th1、NK細胞進入腫瘤微環境中。所以說衰老的微環境可能對腫瘤進展產生巨大影響。
單細胞思路：單細胞測序（Single-cell sequencing）是指獲取單個細胞遺傳信息的測序技術，即對單個細胞水平上，對基因組或轉錄組進行提取擴增和高通量測序分析。當然這個思路不是基于衰老表型的，而是基于腫瘤的異質性問題。腫瘤的異質性既然會導致不同的藥物反應，那么腫瘤的異質性與衰老表型之間具有什么樣的聯系呢？
結語：
細胞衰老及相關機制研究跟癌癥、發育、細胞代謝、表觀生物學等諸多領域都關聯密切。我個人覺得現在細胞衰老的地位與以往不同。以前大家往往把細胞衰老當做細胞的一種命運（形態）。但在現在的科研中，我更傾向于把細胞衰老看為表型的合集。以表型的角度出發自然而然就會發現各種各樣的思路了。
