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關(guān)于EIS，誰(shuí)是下一個(gè)吃螃蟹的人?

在PubMed中檢索可變剪接的相關(guān)文獻(xiàn)，可發(fā)現(xiàn)自2018年以來(lái)，發(fā)表可變剪接相關(guān)研究的文章數(shù)量年年增加，說(shuō)明可變剪接的研究熱度呈上升趨勢(shì)。可變剪接是指從一個(gè)mRNA前體中通過(guò)不同的剪接方式產(chǎn)生不同的mRNA剪接異構(gòu)體的過(guò)程，是調(diào)節(jié)基因表達(dá)和維持蛋白多樣性的主要機(jī)制。

可變剪接的類(lèi)型按照剪接方式可分為：外顯子跳躍、內(nèi)含子保留、互斥外顯子、可變3’剪切位點(diǎn)、可變5’剪切位點(diǎn)、可變啟動(dòng)子和可變終止子。今天小編向大家介紹一種新的可變剪切模式——外內(nèi)含子（EIS，exitrons），在基因的某一個(gè)外顯子當(dāng)中存在5’和3’剪切位點(diǎn)，因此在基因剪切的過(guò)程中，會(huì)發(fā)生外顯子缺失一部分的情況從而形成不同的剪接體。外內(nèi)含子位于外顯子的內(nèi)部區(qū)域，同時(shí)具有蛋白編碼和剪接的潛力。

研究表明，EIS可能具有病理功能，并有助于多種癌癥的抗腫瘤免疫原性。盡管可變剪接是近年來(lái)癌癥疾病機(jī)理研究的一大熱點(diǎn)，然而關(guān)于EIS的研究較少，今天小編給大家?guī)?lái)9月19日發(fā)表在EBioMedicine（IF:11.205）上的首篇EIS生信文章，作為第一個(gè)吃螃蟹的人，作者進(jìn)行多組學(xué)分析，分析全面并關(guān)聯(lián)熱點(diǎn)免疫治療，快來(lái)學(xué)習(xí)爭(zhēng)做下一個(gè)吃螃蟹的人吧~

研究流程

該研究共分析了胃癌患者632例樣本的轉(zhuǎn)錄組、481例樣本的全外顯子組和77例樣本的蛋白質(zhì)組。首先，作者描述了胃癌相關(guān)的EIS生物學(xué)和臨床特征，其次，通過(guò)組織特異性試驗(yàn)和致病性預(yù)測(cè)驗(yàn)證了EIS的致病性。然后，作者還研究了胃癌EIS和體細(xì)胞突變的互斥性。接著，為了發(fā)現(xiàn)胃癌EIS剪接的上游調(diào)控候選基因，作者建立了剪接因子的表達(dá)/突變譜與EIS的互作網(wǎng)絡(luò)。最后，作者通過(guò)質(zhì)譜分析驗(yàn)證了胃癌EIS來(lái)源的新抗原肽的特異性表達(dá)并關(guān)聯(lián)免疫治療進(jìn)行驗(yàn)證。研究流程如下：

研究結(jié)果

胃癌相關(guān)EIS及其臨床特征

1. 胃癌樣本的EIS剪接負(fù)荷顯著高于正常樣本；
2. 基于線性回歸模型的差異剪接分析顯示，標(biāo)志性癌癥驅(qū)動(dòng)因素包含差異剪接EIS；
3. 42174個(gè)胃癌特異性的EIS被發(fā)現(xiàn)，在超過(guò)15%樣本中出現(xiàn)的1546個(gè)EIS被定義為高頻的胃癌特異性EIS；
4. 男性、腸型、IV期和>65歲患者的胃癌特異性EIS負(fù)荷明顯較高。結(jié)果提示其可能與臨床特征和預(yù)后有關(guān)。單因素和多因素Cox回歸分析均確定了胃癌特異性EIS負(fù)荷、年齡、IV期是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。較高的EIS負(fù)荷和更差的臨床生存相關(guān)。

胃癌EIS的功能分析

1. 胃癌特異EIS剪接基因在上EMT通路、下調(diào)的紫外響應(yīng)和有絲分裂紡錘體等癌癥標(biāo)志通路中顯著富集；
2. 剪接胃癌特性EIS的基因影響更多的癌癥相關(guān)功能通路，包括TNFa-NFkB、p53、雌激素反應(yīng)、干擾素α和myc靶點(diǎn)；
3. 基于梯度提升樹(shù)模型，作者對(duì)胃癌特異EIS致病性進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果表明致病性的胃癌特EIS與常見(jiàn)的癌癥驅(qū)動(dòng)基因高度重疊，并富集在癌癥標(biāo)志性通路中。

胃癌EIS與體細(xì)胞突變的關(guān)系

1. 胃癌EIS與體細(xì)胞突變具有互斥關(guān)系，例如胃癌中最常見(jiàn)的突變基因如TP53、ARID1A、KMT2C、PIK3CA等具有較低的剪接頻率。相反，TAF15、EWSR1、FUS等剪接頻率較高的基因突變頻率較低；
2. EIS與體細(xì)胞突變的事件位點(diǎn)具有互斥性；
3. 基于蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)，作者進(jìn)一步評(píng)估EIS的功能影響是否與體細(xì)胞突變不同。結(jié)果表明，EIS基因在與細(xì)胞連接、遷移和生長(zhǎng)相關(guān)的功能域中高度富集。而體細(xì)胞突變基因更有可能富集在與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)的結(jié)構(gòu)域中。同時(shí)，EIS基因和體細(xì)胞突變基因富集在共同的癌癥相關(guān)結(jié)構(gòu)域，如蛋白激酶、G蛋白偶聯(lián)受體、Ras蛋白家族、Wnt信號(hào)通路等。

識(shí)別預(yù)后相關(guān)的EIS及其之間的協(xié)同互補(bǔ)性

1. 基于單變量Cox回歸模型，作者確定了6個(gè)和胃癌較差預(yù)后相關(guān)的EIS以及4個(gè)和胃癌較好預(yù)后相關(guān)的EIS；
2. 在體細(xì)胞TP53未突變的胃癌患者中，互補(bǔ)的MUC17△3268-3385和SRRM2△1119-1147的剪接與病人較差的預(yù)后相關(guān)；
3. 在體細(xì)胞TP53突變的胃癌患者中，協(xié)同的CCDC85B△33-48 和 SRRM2△516-603的剪接與病人較差的預(yù)后相關(guān)。

EIS剪接調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

基于肯德?tīng)栂嚓P(guān)系數(shù)，剪接因子的表達(dá)和突變譜顯示了功能不同的剪接因子組調(diào)控各自的EIS剪接。

EIS來(lái)源的新抗原肽在胃癌中的表達(dá)以及與免疫治療的關(guān)聯(lián)

1. 基于反褶積算法CIBERSORT進(jìn)行樣本的免疫浸潤(rùn)分析，胃癌特異EIS衍生的新抗原負(fù)荷與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、濾泡T輔助細(xì)胞、M0巨噬細(xì)胞呈正相關(guān)，與漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)；
2. 質(zhì)譜分析驗(yàn)證了胃癌EIS來(lái)源的新抗原肽的特異性表達(dá)；
3. 胃癌EIS來(lái)源的新抗原高負(fù)荷組中PD-1、Siglec1、Siglec2、Siglec3和Siglec7的表達(dá)顯著升高，提示該組患者對(duì)免疫治療具有較好響應(yīng)。

小編總結(jié)

EIS作為新發(fā)現(xiàn)的新型可變剪接模式，其相關(guān)的生信研究還不多，本篇研究作者作為第一個(gè)吃螃蟹的人，對(duì)胃癌EIS進(jìn)行了多組學(xué)分析，分析全面并關(guān)聯(lián)免疫治療這一熱點(diǎn)，從而用純生信的套路發(fā)表了10+高分，今天這篇文章是新型可變剪切EIS在生信領(lǐng)域的探索，很成功。既然前人已經(jīng)為我們鋪好了路，那我們?yōu)楹尾荒苷驹诰奕说募绨蛏侠^續(xù)我們的科研之路呢？生信人已經(jīng)備好了各個(gè)癌型的對(duì)應(yīng)方案，歡迎掃碼咨詢(xún)~

新型可變剪切EIS

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參考文獻(xiàn)

Zhang, Y., Ye, G., Yang, Q., Zheng, B., Zhang, G., Hu, Y., Yu, J., and Li, G. (2022). Landscape of exitrons in gastric cancer. EBioMedicine 84, 104272.