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關(guān)于EIS，誰是下一個吃螃蟹的人?

在PubMed中檢索可變剪接的相關(guān)文獻，可發(fā)現(xiàn)自2018年以來，發(fā)表可變剪接相關(guān)研究的文章數(shù)量年年增加，說明可變剪接的研究熱度呈上升趨勢。可變剪接是指從一個mRNA前體中通過不同的剪接方式產(chǎn)生不同的mRNA剪接異構(gòu)體的過程，是調(diào)節(jié)基因表達和維持蛋白多樣性的主要機制。

可變剪接的類型按照剪接方式可分為：外顯子跳躍、內(nèi)含子保留、互斥外顯子、可變3’剪切位點、可變5’剪切位點、可變啟動子和可變終止子。今天小編向大家介紹一種新的可變剪切模式——外內(nèi)含子（EIS，exitrons），在基因的某一個外顯子當(dāng)中存在5’和3’剪切位點，因此在基因剪切的過程中，會發(fā)生外顯子缺失一部分的情況從而形成不同的剪接體。外內(nèi)含子位于外顯子的內(nèi)部區(qū)域，同時具有蛋白編碼和剪接的潛力。

研究表明，EIS可能具有病理功能，并有助于多種癌癥的抗腫瘤免疫原性。盡管可變剪接是近年來癌癥疾病機理研究的一大熱點，然而關(guān)于EIS的研究較少，今天小編給大家?guī)?月19日發(fā)表在EBioMedicine（IF:11.205）上的首篇EIS生信文章，作為第一個吃螃蟹的人，作者進行多組學(xué)分析，分析全面并關(guān)聯(lián)熱點免疫治療，快來學(xué)習(xí)爭做下一個吃螃蟹的人吧~

研究流程

該研究共分析了胃癌患者632例樣本的轉(zhuǎn)錄組、481例樣本的全外顯子組和77例樣本的蛋白質(zhì)組。首先，作者描述了胃癌相關(guān)的EIS生物學(xué)和臨床特征，其次，通過組織特異性試驗和致病性預(yù)測驗證了EIS的致病性。然后，作者還研究了胃癌EIS和體細胞突變的互斥性。接著，為了發(fā)現(xiàn)胃癌EIS剪接的上游調(diào)控候選基因，作者建立了剪接因子的表達/突變譜與EIS的互作網(wǎng)絡(luò)。最后，作者通過質(zhì)譜分析驗證了胃癌EIS來源的新抗原肽的特異性表達并關(guān)聯(lián)免疫治療進行驗證。研究流程如下：

研究結(jié)果

胃癌相關(guān)EIS及其臨床特征

1. 胃癌樣本的EIS剪接負荷顯著高于正常樣本；
2. 基于線性回歸模型的差異剪接分析顯示，標(biāo)志性癌癥驅(qū)動因素包含差異剪接EIS；
3. 42174個胃癌特異性的EIS被發(fā)現(xiàn)，在超過15%樣本中出現(xiàn)的1546個EIS被定義為高頻的胃癌特異性EIS；
4. 男性、腸型、IV期和>65歲患者的胃癌特異性EIS負荷明顯較高。結(jié)果提示其可能與臨床特征和預(yù)后有關(guān)。單因素和多因素Cox回歸分析均確定了胃癌特異性EIS負荷、年齡、IV期是患者預(yù)后的危險因素。較高的EIS負荷和更差的臨床生存相關(guān)。

胃癌EIS的功能分析

1. 胃癌特異EIS剪接基因在上EMT通路、下調(diào)的紫外響應(yīng)和有絲分裂紡錘體等癌癥標(biāo)志通路中顯著富集；
2. 剪接胃癌特性EIS的基因影響更多的癌癥相關(guān)功能通路，包括TNFa-NFkB、p53、雌激素反應(yīng)、干擾素α和myc靶點；
3. 基于梯度提升樹模型，作者對胃癌特異EIS致病性進行預(yù)測，結(jié)果表明致病性的胃癌特EIS與常見的癌癥驅(qū)動基因高度重疊，并富集在癌癥標(biāo)志性通路中。

胃癌EIS與體細胞突變的關(guān)系

1. 胃癌EIS與體細胞突變具有互斥關(guān)系，例如胃癌中最常見的突變基因如TP53、ARID1A、KMT2C、PIK3CA等具有較低的剪接頻率。相反，TAF15、EWSR1、FUS等剪接頻率較高的基因突變頻率較低；
2. EIS與體細胞突變的事件位點具有互斥性；
3. 基于蛋白數(shù)據(jù)庫，作者進一步評估EIS的功能影響是否與體細胞突變不同。結(jié)果表明，EIS基因在與細胞連接、遷移和生長相關(guān)的功能域中高度富集。而體細胞突變基因更有可能富集在與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)的結(jié)構(gòu)域中。同時，EIS基因和體細胞突變基因富集在共同的癌癥相關(guān)結(jié)構(gòu)域，如蛋白激酶、G蛋白偶聯(lián)受體、Ras蛋白家族、Wnt信號通路等。

識別預(yù)后相關(guān)的EIS及其之間的協(xié)同互補性

1. 基于單變量Cox回歸模型，作者確定了6個和胃癌較差預(yù)后相關(guān)的EIS以及4個和胃癌較好預(yù)后相關(guān)的EIS；
2. 在體細胞TP53未突變的胃癌患者中，互補的MUC17△3268-3385和SRRM2△1119-1147的剪接與病人較差的預(yù)后相關(guān)；
3. 在體細胞TP53突變的胃癌患者中，協(xié)同的CCDC85B△33-48 和 SRRM2△516-603的剪接與病人較差的預(yù)后相關(guān)。

EIS剪接調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

基于肯德爾相關(guān)系數(shù)，剪接因子的表達和突變譜顯示了功能不同的剪接因子組調(diào)控各自的EIS剪接。

EIS來源的新抗原肽在胃癌中的表達以及與免疫治療的關(guān)聯(lián)

1. 基于反褶積算法CIBERSORT進行樣本的免疫浸潤分析，胃癌特異EIS衍生的新抗原負荷與調(diào)節(jié)性T細胞、濾泡T輔助細胞、M0巨噬細胞呈正相關(guān)，與漿細胞和嗜酸性粒細胞呈負相關(guān)；
2. 質(zhì)譜分析驗證了胃癌EIS來源的新抗原肽的特異性表達；
3. 胃癌EIS來源的新抗原高負荷組中PD-1、Siglec1、Siglec2、Siglec3和Siglec7的表達顯著升高，提示該組患者對免疫治療具有較好響應(yīng)。

小編總結(jié)

EIS作為新發(fā)現(xiàn)的新型可變剪接模式，其相關(guān)的生信研究還不多，本篇研究作者作為第一個吃螃蟹的人，對胃癌EIS進行了多組學(xué)分析，分析全面并關(guān)聯(lián)免疫治療這一熱點，從而用純生信的套路發(fā)表了10+高分，今天這篇文章是新型可變剪切EIS在生信領(lǐng)域的探索，很成功。既然前人已經(jīng)為我們鋪好了路，那我們?yōu)楹尾荒苷驹诰奕说募绨蛏侠^續(xù)我們的科研之路呢？生信人已經(jīng)備好了各個癌型的對應(yīng)方案，歡迎掃碼咨詢~

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參考文獻

Zhang, Y., Ye, G., Yang, Q., Zheng, B., Zhang, G., Hu, Y., Yu, J., and Li, G. (2022). Landscape of exitrons in gastric cancer. EBioMedicine 84, 104272.