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焦亡是一種依賴于gasdermin蛋白家族的程序性細(xì)胞死亡的炎癥形式。研究表明，少量的腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，即可有效調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明細(xì)胞焦亡在腫瘤進(jìn)展過程中具有雙重抗腫瘤和促腫瘤作用。隨著細(xì)胞焦亡在人類疾病多個領(lǐng)域的發(fā)展及其機(jī)制的逐步分析，細(xì)胞焦亡將對癌癥的診斷和治療產(chǎn)生不可估量的影響。那么今天給大家介紹的這篇文章就是以焦亡為主題，于今年4月份發(fā)表在Frontiers in Immunology（IF=7.561）。
Pyroptosis-Related Signature Predicts Prognosis and Immunotherapy Efficacy in Muscle-Invasive Bladder Cancer
焦亡相關(guān)標(biāo)志預(yù)測肌肉浸潤性膀胱癌的預(yù)后和免疫治療療效
背景
細(xì)胞焦亡對腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有著深遠(yuǎn)的影響，對不同的癌癥具有重要的臨床意義。然而，細(xì)胞焦亡在肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）的進(jìn)展和預(yù)后中的作用仍不明確。在這里，我們收集了多中心MIBC數(shù)據(jù)并進(jìn)行了綜合分析，以分析焦亡在MIBC中的作用，并為該疾病提供了優(yōu)化的治療。基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，我們開發(fā)了一種新的預(yù)后模型，名為焦亡相關(guān)基因評分（PRGScore），該模型總結(jié)了與焦亡表型相關(guān)的免疫學(xué)特征、基因組改變和臨床特征。樣品高PRGScore顯示增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能，抗原處理機(jī)制和免疫檢查點和更好的應(yīng)對免疫治療的程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）和程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）抑制劑，這表明PRGScore是一個有價值的識別人群敏感免疫檢查點抑制劑的signature。綜上所述，我們的研究為進(jìn)一步針對焦亡及其腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的研究提供了見解，并為優(yōu)化MIBC的治療提供了機(jī)會。
結(jié)果
肌肉浸潤性膀胱癌中焦亡相關(guān)調(diào)控因子的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)景觀
基于膀胱癌TCGA的不同分子亞型間焦亡基因的表達(dá)具有明顯差異（圖1A），蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò)展示出焦亡相關(guān)調(diào)控因子之間潛在的生物相互作用（圖1B）。在基因組水平上，12.13%的MIBC病例存在焦亡相關(guān)調(diào)控因子的體細(xì)胞突變，其中CASP8、CASP1和CASP5的改變頻率最高（圖1C）。大多數(shù)裂解酶更頻繁地出現(xiàn)拷貝數(shù)缺失（圖1D和E）。這些證據(jù)表明，MIBC中焦亡相關(guān)調(diào)控因子的表達(dá)和突變模式具有高度異質(zhì)性。
典型焦亡相關(guān)調(diào)控因子和GSDMB定義的MIBC焦亡模式
基于對TCGA-MIBC隊列中10種與焦亡相關(guān)的裂解酶的表達(dá)譜的一致聚類，確定了兩種不同的調(diào)控模式，即模式P1和P2。與P1組相比，P2組的生存預(yù)后更佳（圖2A）。GSDMB的表達(dá)與總體生存顯著相關(guān)，GSDMB高表達(dá)組明顯優(yōu)于低表達(dá)組（圖2B）。因此，根據(jù)由裂解酶的兩種表達(dá)模式和GSDMB的表達(dá)水平所定義的三種焦亡模式，將患者分為三類：聚類1為P2型和GSDMB高表達(dá)的患者，聚類2為P1型和GSDMB低表達(dá)的患者，其余患者屬于聚類3。三個聚類的OS具有顯著差異，其中聚類1的OS最好，而聚類2的預(yù)后最差（圖2C）。三種焦亡模式之間具有潛在生物學(xué)功能的差異（圖2D-F）。
MIBC中三種焦亡模式中TME浸潤的差異
為了探討這些不同的焦亡模式中TME的免疫學(xué)特征，作者估計了免疫調(diào)節(jié)劑和免疫檢查點基因的表達(dá)、腫瘤免疫周期的活性和腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞的浸潤水平。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)MHC-I成分、MHC-II成分以及關(guān)鍵趨化因子及其受體在簇1中表達(dá)上調(diào)（圖3A），這表明簇1的TME可以招募更多的抗腫瘤免疫細(xì)胞。簇1在免疫周期的大部分步驟（1-7）中顯著上調(diào)（圖3B）。同時，簇1和簇3分別具有免疫細(xì)胞豐富和中等浸潤，然而，簇2的TME表現(xiàn)為免疫抑制狀態(tài)（圖3C），且免疫檢查點抑制劑在簇2中的表達(dá)均較低（圖3D）。綜上所述，這三種焦亡模式在TME的腫瘤免疫周期和免疫細(xì)胞浸潤中存在顯著差異。
基于焦亡相關(guān)基因signature的MIBC分層
為了量化MIBC中的焦亡模式，基于簇1-3中差異表達(dá)基因（圖3E、圖4A和B），應(yīng)用單變量Cox回歸篩選得到57個具有顯著預(yù)后的候選基因，進(jìn)行共識聚類，將TCGA-BLCA隊列中的MIBC患者分為4個具有不同表達(dá)譜的亞型（焦亡相關(guān)基因signature P1-4）（圖4C-E）。4種亞型的患者均有不同的臨床結(jié)局，P4的OS和PFS明顯優(yōu)于其他亞型的OS和PFS（圖4D和E），且P4與MIBC的TME中的焦亡和免疫激活顯著相關(guān)（圖4F-H）。
PRGScore量化了MIBC中的腫瘤微環(huán)境和焦亡狀態(tài)
為了使這些由焦亡相關(guān)基因signature定義的MIBC亞型可用于臨床實踐，作者定義了一個名為PRGScore的評分系統(tǒng)來量化每個MIBC病例的焦亡狀態(tài)（圖4C）。PRgscore高組表現(xiàn)出顯著的生存獲益，而PRgscore低組表現(xiàn)出更差的生存獲益（圖5A-C）。評估PRGScore和TME特征之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，PRGScore與CD8+T效應(yīng)子、抗原加工機(jī)制和免疫檢查點的富集分?jǐn)?shù)呈顯著正相關(guān)（圖5D），高低PRGScore之間組的通路富集具有顯著差異（圖5E和F）。簇1-3的PRGScore模式與焦亡評分具有高度的一致性（圖5G-I）。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，高PRGScore與增強(qiáng)的焦亡細(xì)胞死亡和免疫激活信號密切相關(guān)。
高PRGScore意味著一個免疫活性的腫瘤微環(huán)境
為了確定TME中有助于焦亡表型的關(guān)鍵因素，作者對單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行注釋（圖6A、B），其中膀胱癌細(xì)胞中GSDMB表達(dá)顯著上調(diào)（圖6C）。將單細(xì)胞數(shù)據(jù)的腫瘤樣本分為高、低PRGScore組（圖6D）。與低PRGScore組相比，PRGScore高組的GSDMB+和GSDMD+的惡性細(xì)胞比例也更高（圖6E）。與之前的結(jié)果一致，我們觀察到高PRGScore樣本的細(xì)胞毒性分?jǐn)?shù)較高，而T細(xì)胞的耗盡分?jǐn)?shù)較低（圖6F）。進(jìn)一步分析顯示高PRGScore組的細(xì)胞間相互作用增強(qiáng)（圖6G），其中T細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和髓系細(xì)胞是焦亡表型的潛在貢獻(xiàn)者（圖6H和I）。此外，CXCL、MHC-II和CCL信號網(wǎng)絡(luò)得到了增強(qiáng)，這表明它們在MIBC的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用（圖6J和K）。
PRGScore預(yù)測MIBC對免疫檢查點抑制劑治療的臨床反應(yīng)
高PRGScore和TMB患者預(yù)后較好，低PRGScore和TMB患者預(yù)后較差，其余兩組患者預(yù)后中等（圖7A）。因此，TMB與PRGScore之間的正相關(guān)關(guān)系證明了焦亡狀態(tài)可能是影響MIBC對抗PD-1/PDL1免疫治療的臨床反應(yīng)的關(guān)鍵因素。PRGScore與大多數(shù)免疫檢查點基因正相關(guān)（圖7B），而與TIDE評分之間存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系（圖7C）。基于PRGScore預(yù)測患者免疫治療效果分析顯示， PRGScore較高的患者的總生存期明顯長于PRGScore較低的患者（圖7D-G），對多數(shù)輔助治療藥物反應(yīng)較高（圖7H），其中在高PRGScore患者中觀察到LGALS9的顯著表達(dá)（圖7H）。在單細(xì)胞數(shù)據(jù)集中，在高PRGScore組中發(fā)現(xiàn)了LGALS9表達(dá)較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞和髓系細(xì)胞的（圖7I）。此外，我們證實，在免疫治療隊列中，激活焦亡狀態(tài)和LGALS9表達(dá)升高的患者總生存率提高，即激活焦亡狀態(tài)的患者對LGALS9抑制劑更敏感（圖7J）。這些結(jié)果表明，免疫檢查點阻斷治療和新輔助化療或輔助化療可單獨或聯(lián)合用于治療PRGScore較高的MIBC患者。
小結(jié)
綜上分析表明，MIBC的焦亡特征與重要的分子和臨床特征相關(guān)，焦亡在塑造MIBC的TME中發(fā)揮了不可忽視的作用。建立名為PRGScore的新評分系統(tǒng)量化焦亡狀態(tài)，PRGScore是MIBC的獨立危險因素，定義了一種對免疫檢查點阻斷治療、新輔助治療和輔助化療敏感的MIBC亞型，為MIBC患者的預(yù)后和治療反應(yīng)提供了一個理想的預(yù)測因子。
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