總結(jié)各種細(xì)胞外小泡（EV）研究思路

癌細(xì)胞與宿主微環(huán)境中其他細(xì)胞相互作用，操縱周圍間質(zhì)，為癌細(xì)胞的成長和免疫逃逸提供條件。細(xì)胞間的通訊傳統(tǒng)上集中在趨化因子、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)和生長因子上，但涉及細(xì)胞外小泡(EV)的新興通路正受到越來越多的關(guān)注。免疫抑制的TME在一定程度上是由大量的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TMA)產(chǎn)生和維持的。TMA可以極化成M1或M2樣的巨噬細(xì)胞。EVs是一種高效的細(xì)胞間通訊分子，被彈射到TMA極化的中心。今天小編給大家?guī)硪黄P(guān)于EV的綜述，詳細(xì)研究了EVs在維持腫瘤微環(huán)境（TME）中的決定性作用。

背景

EVs是幾乎所有類型細(xì)胞分泌的組織特異性膜性囊泡。EVs作為細(xì)胞間通訊的中介物質(zhì)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮多種功能，包括促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、促進(jìn)免疫逃逸、誘導(dǎo)腫瘤前環(huán)境等。腫瘤細(xì)胞分泌的EV是正常細(xì)胞的10倍，EV的減少通常與抑制腫瘤生長有關(guān)。低氧條件下EV分泌增加的各種機(jī)制包括釋放低氧誘導(dǎo)因子(HIF)、神經(jīng)酰胺、Rab蛋白家族和NF-κB。基于不同的分子特征和組成，EV可以通過傳遞miRNAs刺激TAMs從M1樣表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2樣表型，反之亦然。雖然大多數(shù)研究都集中在miRNAs通過EVS的轉(zhuǎn)運(yùn)，但也有少數(shù)研究探索了circRNAs和lncRNAs的作用。因此，文章圍繞非編碼RNA，特別是miRNAs、circRNAs和lncRNAs在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化中的功能作用展開。

在腫瘤中，巨噬細(xì)胞同時(shí)具有促腫瘤和抗腫瘤的能力。TAMs具有高度多樣化的功能，一般可分為抗腫瘤M1表型或親腫瘤M2表型。抑制腫瘤的M1樣TAMs可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，并破壞周圍環(huán)境。在炎癥反應(yīng)具有自限性的正常情況下，M2巨噬細(xì)胞可以清除死亡細(xì)胞，促進(jìn)組織修復(fù)和抑制炎癥。但腫瘤細(xì)胞可以利用M2巨噬細(xì)胞形成免疫抑制環(huán)境。巨噬細(xì)胞的極化是動(dòng)態(tài)的，可以在炎癥過程中任何時(shí)間發(fā)生，這特別取決于消退炎癥所需的時(shí)間。有三個(gè)相互關(guān)聯(lián)的途徑控制著巨噬細(xì)胞的極化：組織微環(huán)境、內(nèi)在的表觀遺傳調(diào)節(jié)以及外部因素，如微生物和病原體。

轉(zhuǎn)錄圖譜研究表明，巨噬細(xì)胞分化與DNA甲基化、核小體結(jié)構(gòu)和組蛋白修飾有關(guān)。例如，miR-127和miR-155已被證明抑制BCL6并促進(jìn)M1極化。miR-155可下調(diào)IL-13RA1和SOCS1，這可以導(dǎo)致M2表型激活。其他關(guān)鍵的調(diào)控途徑通常涉及NF-κB、PPAR-δ、cMyC、STAT、SOCS和HIF家族基因。M1/M2 TAM的偏振態(tài)也與空間和時(shí)間有關(guān)。例如，在腫瘤發(fā)展的初始階段，通過激活NF-κB而增加M1極化對于控制進(jìn)展至關(guān)重要。然而，在腫瘤發(fā)生的晚期，NF-κB被抑制，巨噬細(xì)胞被轉(zhuǎn)換為免疫抑制。

同樣，EVs的時(shí)空分泌也受到癌癥進(jìn)展程度的影響。在多種類型的癌癥中，腫瘤細(xì)胞通過EVs觸發(fā)巨噬細(xì)胞極化。有必要研究EVs如何觸發(fā)TAMS從炎癥表型向免疫抑制表型的轉(zhuǎn)變。

腫瘤細(xì)胞來源的EVs對巨噬細(xì)胞極化的影響

目前的研究表明，來自癌細(xì)胞的EV miRNAs可以靶向多種信號通路，包括涉及SOCS3/4/STAT3，PTEN/PI3K/AKT/STAT3/6，PTEN等信號通路（圖1）。目前的研究集中在研究與STAT3/6和PI3K/AKT相關(guān)的通路。

1. STAT3/6 pathway

生物學(xué)上，STAT蛋白在細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著重要的作用。STAT表達(dá)異常與多種人類癌癥有關(guān)。STAT3參與腫瘤的生長和免疫逃逸，促進(jìn)免疫抑制的TME，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著極其重要的作用。STAT活性主要由JAK/STAT途徑激活。作為JAK的抑制劑，SOCS蛋白可以直接結(jié)合并失活其激酶活性。激活的STAT刺激SOCS的轉(zhuǎn)錄，這可能導(dǎo)致JAK-STAT途徑的抑制，產(chǎn)生一個(gè)經(jīng)典的反饋回路。

Ying等人證明了巨噬細(xì)胞能夠攝取癌癥來源的EV，并且miR-222-3p誘導(dǎo)的SOCS3下調(diào)和STAT3上調(diào)可能是巨噬細(xì)胞獲得腫瘤相關(guān)表型的重要途徑。同樣，在卵巢癌中，來自EOC細(xì)胞的EVs可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的表型極化為促進(jìn)腫瘤的M2型。在低氧條件下，含有高水平miR-21-3p、miR-125b-5p和miR-181D-5p的EV可被巨噬細(xì)胞吞噬。Xin等人發(fā)現(xiàn)miR-125b-5p下調(diào)SOCS4/5、miR-21-3p和miR-181D-5p，從而促進(jìn)STAT3磷酸化并誘導(dǎo)M2極化。這三種miRNAs在卵巢癌鼠體內(nèi)的過表達(dá)導(dǎo)致M2極化，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和遷移。綜上所述，EOC細(xì)胞來源的EV攜帶的三個(gè)miRNAs可能通過調(diào)節(jié)SOCS4/5/STAT3通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促腫瘤表型的極化。

除了在卵巢癌中發(fā)現(xiàn)EVs通過激活STAT3促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化外，Chen等還發(fā)現(xiàn)LUAD細(xì)胞來源的EVs可以通過傳遞miR-19b-3p來調(diào)節(jié)PTPRD/STAT3通路，導(dǎo)致M2極化。他們發(fā)現(xiàn)，通過miR-19b-3p抑制PTPRD可促進(jìn)STAT3的磷酸化，導(dǎo)致LUAD細(xì)胞M2極化和轉(zhuǎn)移。

在結(jié)直腸癌(CRC)中，miR-203作為一種信號分子在腫瘤細(xì)胞和單核細(xì)胞之間進(jìn)行通訊。含有高水平miR-203的CRC細(xì)胞來源的EV可以促進(jìn)單核細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞，并刺激癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。使用CRC和THP-1細(xì)胞，作者發(fā)現(xiàn)miR-203上調(diào)CD163和STAT3的表達(dá)水平，從而導(dǎo)致M2極化。同時(shí)，作者推測miR-203可能也在這個(gè)過程中下調(diào)了SOCS3的表達(dá)。

miR-29a-3p在來自口腔鱗癌組織的EV中上調(diào)，并可能觸發(fā)巨噬細(xì)胞極化。來自SCC-9和CAL-27細(xì)胞的EV與巨噬細(xì)胞共同培養(yǎng)，導(dǎo)致miR-29a-3p表達(dá)增加，SOCS1表達(dá)降低，導(dǎo)致p-STAT6表達(dá)增加，M2極化。此外，miR-29a-3p還促進(jìn)口腔鱗癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

癌細(xì)胞EVS中包裹的circRNAs和lncRNAs也被發(fā)現(xiàn)針對涉及STAT3/STAT6的通路。在腎癌中，Huang等人發(fā)現(xiàn)CircSAFB2在腎癌組織和腎癌來源的EVs中高表達(dá)。使用769-P和ACHN細(xì)胞株的研究表明，含有高水平circSAFB2的腎癌來源的EV促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化。具體來說，circSAFB2可以作為miR-620的海綿，間接促進(jìn)JAK1和STAT3的蛋白表達(dá)。JAK1作為STAT3的上游調(diào)節(jié)因子，是M2極化的重要調(diào)控因子。在腎癌中，Zhang等報(bào)道了腫瘤來源的EV含有高水平的IncARSR，它直接與miR-34/miR-449相互作用，促進(jìn)STAT3的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化。

在非小細(xì)胞肺癌中，LINC00313在H1299來源的EVs中高表達(dá)。LINC00313是miR-135a-3p的海綿，促進(jìn)STAT6表達(dá)和巨噬細(xì)胞M2極化。在小鼠-異種移植模型中，研究發(fā)現(xiàn)LINC00313的過表達(dá)促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展和M2巨噬細(xì)胞標(biāo)志物水平的增加。

2. PI3K/AKT pathway

PI3K/AKT是對細(xì)胞基本功能有廣泛影響的細(xì)胞內(nèi)信號通路之一。PI3K/AKT通常與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)一起調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、生長和凋亡，縮短細(xì)胞周期，促進(jìn)血管生成，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展中最重要的靶點(diǎn)之一。PIP3可以與質(zhì)膜上的PKB/AKT結(jié)合。AKT可以磷酸化細(xì)胞增殖、凋亡和代謝的各種底物，參與血管生成和細(xì)胞遷移，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。作為PI3K/AKT的下游靶點(diǎn)，mTOR可以調(diào)節(jié)腫瘤生存所需的各種蛋白質(zhì)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。值得注意的是，腫瘤抑制蛋白張力蛋白同源物(PTEN)可以通過PIP3的去磷酸化來逆轉(zhuǎn)AKT的激活，從而對PI3K誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起負(fù)調(diào)控作用。PTEN的失活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的異常生長、存活和增殖。

PI3K/AKT是促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化的主要途徑之一。結(jié)直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)CXCL12/CXCR4信號通路誘導(dǎo)肝轉(zhuǎn)移。在CXCR4^+/?Apc^Min/+復(fù)合突變小鼠中，CXCR4的激活與TAMS的增加呈正相關(guān)。隨后，研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4過表達(dá)上調(diào)了HCT116來源的EV中miR-25-3p、miR-130b-3p和miR-425-5p的水平。在這三種miRNAs的作用下，巨噬細(xì)胞中PTEN的表達(dá)顯著降低，p-AKT顯著增加，提示miRNAs可能通過抑制PTEN的表達(dá)，促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞的極化，促進(jìn)血管生成和遷移，從而激活PI3K/ATK通路。有研究人員發(fā)現(xiàn)miR-934水平異常升高。在hnRNPA2B1的幫助下，MiR-934被包裝到CRC細(xì)胞的EVs中，并轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞，通過降低PTEN的表達(dá)而導(dǎo)致PI3K/AKT的激活，使巨噬細(xì)胞向M2表型極化。

來自上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)結(jié)直腸癌細(xì)胞的EVs被巨噬細(xì)胞攝取，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表型重塑。楊等人的研究確定miR-106b-5p是介導(dǎo)這一過程的關(guān)鍵EV miRNA。此外，結(jié)直腸癌患者的miR-106b水平也較高，而抑癌蛋白PDCD4的水平較低。作者認(rèn)為miR-106b-5p可能通過抑制PDCD4和激活PI3K/AKT/mTOR通路，在體內(nèi)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化，促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展。

在膀胱癌細(xì)胞中，Lin等人在T24細(xì)胞來源的EVs中發(fā)現(xiàn)了高水平的miR-21，miR-21靶向PTEN通過PI3K/AKT/STAT3途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化。在此基礎(chǔ)上，Jiang等人發(fā)現(xiàn)，MB49膀胱癌細(xì)胞來源的EVs下調(diào)巨噬細(xì)胞PTEN的表達(dá)水平，并通過PTEN/AKT/STAT3/6通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2表型。Jiang等人證明了miR-92b-3p和miR-1231-5p可能通過下調(diào)PTEN和激活A(yù)KT/STAT3/6通路而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

在低氧條件下，腫瘤細(xì)胞被刺激以更快的速度分泌EVs。這些EV富含免疫抑制因子，可能在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展方面發(fā)揮重要作用。Wang等人發(fā)現(xiàn)富含miR-301a-3p的胰腺癌細(xì)胞來源的EVs可以靶向巨噬細(xì)胞表達(dá)PTEN，誘導(dǎo)PI3K-γ、p-AKT和p-MTOR的表達(dá)增加，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞在缺氧環(huán)境中極化為M2表型。研究表明，分化為M2表型的巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲

除了miRNAs，研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可以通過EVs運(yùn)輸circRNAs和lncRNAs，以靶向PI3K/AKT信號通路。Hang等人發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者血清和組織中均存在circFARSA的高表達(dá)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)circFARSA可以促進(jìn)PTEN的降解，激活PI3K/AKT通路，并將巨噬細(xì)胞極化為M2表型，從而促進(jìn)NSCLC的進(jìn)展。在肺腺癌中，含有l(wèi)ncSNHG7的腫瘤來源的EV促進(jìn)了LUAD細(xì)胞中與自噬相關(guān)的多西紫杉醇抵抗以及M2極化。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞衍生的EVs在腫瘤調(diào)控中的作用

腫瘤細(xì)胞可以通過EVs修飾巨噬細(xì)胞，并將其極化為有利于促進(jìn)腫瘤發(fā)展的表型。反過來，巨噬細(xì)胞也可以分泌EVs來調(diào)節(jié)腫瘤的狀態(tài)、發(fā)生和發(fā)展（圖3）。在這一部分中，作者討論了一些由巨噬細(xì)胞來源的EV分泌的關(guān)鍵miRNAs，circRNAs和lncRNAs在促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用。

MicroRNAs

1. miR-21

目前大多數(shù)涉及腫瘤細(xì)胞來源的EV的研究都集中在巨噬細(xì)胞極化過程中miRNAs的運(yùn)輸。其中miR-21、miR-155和miR-223已被重復(fù)鑒定(圖4)。來源于M2巨噬細(xì)胞的EV miR-21介導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞與胃癌細(xì)胞之間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞與表達(dá)M2巨噬細(xì)胞來源的EVS的miR-21共培養(yǎng)顯示出更高的耐藥性。有趣的是，腫瘤細(xì)胞分泌的miR-21可以通過PTEN/PI3K/AKT/STAT3途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化。這些結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞來源的miR-21和巨噬細(xì)胞來源的miR-21都可以作用于相同的信號通路來誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，盡管事件的順序尚不清楚。

M2巨噬細(xì)胞來源的miR-21不僅對胃癌細(xì)胞有促進(jìn)作用，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中也有類似的結(jié)果。Yang等人發(fā)現(xiàn)高表達(dá)miR-21的M2巨噬細(xì)胞來源的EV與PEG3的下調(diào)和膠質(zhì)瘤細(xì)胞的腫瘤免疫逃逸有關(guān)。

除了影響腫瘤細(xì)胞外，miR-21還直接作用于腫瘤干細(xì)胞。Chang等人發(fā)現(xiàn)來源于M2巨噬細(xì)胞的miR-21a-5p可以通過EV轉(zhuǎn)運(yùn)被胰腺癌干細(xì)胞吸收，并進(jìn)一步促進(jìn)干細(xì)胞的分化能力和活性。

TAMs來源EVs的miR-21影響上皮性卵巢癌（EOC）中調(diào)節(jié)性Treg/Th17細(xì)胞的比率和STAT3的表達(dá)。miR-21-5p直接靶向STAT3來改變T細(xì)胞的極化方向。這導(dǎo)致Treg細(xì)胞比例增加，Th17細(xì)胞比例下降，從而形成了免疫抑制的微環(huán)境，有利于EOC的發(fā)展和遷移。

EVs運(yùn)載的貨物種類繁多，巨噬細(xì)胞來源的EVs可以同時(shí)運(yùn)輸多種功能的miRNA。Lan等人發(fā)現(xiàn)，M2巨噬細(xì)胞來源的EV富含miR-21-5p和miR-155-5p。它們協(xié)同作用促進(jìn)結(jié)直腸癌的惡性轉(zhuǎn)移。特別是miR-21-5p和miR-155-5p都可以靶向和抑制BRG1的表達(dá)，BRG1與結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2. MiR-155

M2巨噬細(xì)胞的EV也在各種類型的癌癥中運(yùn)輸miR-155。腎細(xì)胞癌的惡性發(fā)展與TAMs的侵襲密切相關(guān)。miR-155-5p通過TAMs來源的EVs被整合到腎癌細(xì)胞中。隨后，miR-155-5p人類抗原R(HuR)結(jié)合上調(diào)IGF1R信號，激活PI3K/AKT通路。這些結(jié)果表明，無論是來自腫瘤細(xì)胞來源的還是來自巨噬細(xì)胞來源的EV的多個(gè)miRNAs都可以靶向PI3K/AKT，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)展。

miR-155-5p在M2巨噬細(xì)胞來源的EVs和結(jié)腸癌細(xì)胞中高表達(dá)，并能促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和免疫逃逸。M2巨噬細(xì)胞來源的EV miR-155-5p抑制ZC3H12B基因的表達(dá)，導(dǎo)致IL-6表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的免疫抑制環(huán)境和進(jìn)展。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(IA)的微環(huán)境中，TAMs來源的EV也大量表達(dá)miR-155-5p。利用平滑肌細(xì)胞(SMC)發(fā)現(xiàn)miR-155-5P可以加速SMC的遷移和增殖過程，而GREM1是響應(yīng)這一過程的關(guān)鍵因素。抑制GREM1可能是促進(jìn)IA形成和發(fā)展的可能機(jī)制。

其他研究也報(bào)道了miR-155與肺癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良的關(guān)系。非小細(xì)胞肺癌組織中存在高水平的M2、TAMs和miR-155。M2巨噬細(xì)胞來源的EV運(yùn)輸miR-155并抑制RASSF4的表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞存活和遷移。miR-155不僅促進(jìn)了NSCLC細(xì)胞的存活，而且通過靶向RASSF4促進(jìn)了NSCLC的體內(nèi)轉(zhuǎn)移。TAMs衍生的EV可以將miR-155轉(zhuǎn)運(yùn)到成神經(jīng)細(xì)胞瘤（NBL）細(xì)胞中，并增強(qiáng)耐藥性。TERF1作為miR-155的靶基因，在這一過程中發(fā)揮著重要作用。有趣的是，miR-155的表達(dá)上調(diào)是由NBL來源的EV miR-21介導(dǎo)的，兩種miRNAs的表達(dá)水平呈正相關(guān)。

3. miR-223

巨噬細(xì)胞來源的EV miR-223在多種癌癥中發(fā)揮重要的促癌作用。Gao等人發(fā)現(xiàn)，M2樣TAMs在胃癌組織中豐富，并分泌大量含有miR-223的EV，從而促進(jìn)GC對阿霉素的耐藥性。在乳腺癌中，miR-223可以與MEF2C基因結(jié)合，上調(diào)β-catenin的表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的惡性發(fā)展。miR-223在EOC中誘導(dǎo)耐藥。miR-233誘導(dǎo)EOC細(xì)胞耐藥是通過抑制PTEN和激活PI3K/AKT通路實(shí)現(xiàn)的。巨噬細(xì)胞來源的EV miR-21和miR-155也被發(fā)現(xiàn)通過激活PI3K/AKT通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性表型。這些結(jié)果證實(shí)了PI3K/AKT通路在腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用中的重要性。

4. Circular RNAs

最近的研究也強(qiáng)調(diào)了cirRNAs在巨噬細(xì)胞激活中的作用。子宮內(nèi)膜癌(EC)中富集的M2樣TAMs可以通過釋放EV而下調(diào)EC的放射敏感性。Chen等人報(bào)道，由腫瘤相關(guān)M2巨噬細(xì)胞分泌的circ0020256促進(jìn)膽管癌細(xì)胞(CCA)的遷移、增殖和侵襲。研究發(fā)現(xiàn)circ0020256的過表達(dá)能夠降低miR-432-5p，從而間接上調(diào)其下游靶標(biāo)E2F3的mRNA表達(dá)。這些結(jié)果表明M2巨噬細(xì)胞的EVs可能通過circ0020256/miR-4325p/E2F3軸促進(jìn)CCA進(jìn)展。

5. Long non-coding RNAs

Mi等人發(fā)現(xiàn)M2巨噬細(xì)胞來源的EV可以作為載體將lncAFAP1-AS1轉(zhuǎn)移到EC細(xì)胞。miR-26a是一種腫瘤抑制因子，通過抑制ATF2的表達(dá)而在許多癌癥中發(fā)揮作用。在EC細(xì)胞中，lncAFAP1-AS1通過與miR-26a結(jié)合上調(diào)ATF2的表達(dá)，從而增強(qiáng)EC細(xì)胞的遷移能力。同樣，在PANC-1細(xì)胞中，M2巨噬細(xì)胞來源的EVs中l(wèi)ncSBF2-AS1的上調(diào)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。

此外，巨噬細(xì)胞中高水平的lncLIFR-AS1可以通過EVs傳遞到骨肉瘤細(xì)胞，從而促進(jìn)骨肉瘤的發(fā)生和發(fā)展。巨噬細(xì)胞來源的EV中高表達(dá)的lncLIFR-AS1通過調(diào)節(jié)miR-29a/NFIA軸促進(jìn)骨肉瘤。

在胃癌中，富含lncCRNDE的TAMs EV可以轉(zhuǎn)移到GC細(xì)胞增強(qiáng)PTEN泛素化。在M2巨噬細(xì)胞分泌的EVs中沉默CRNDE促進(jìn)了GC細(xì)胞對順鉑的敏感性。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，M2巨噬細(xì)胞來源的EV AGAP2-AS1通過降低miR-296和上調(diào)NOTCH2來促進(jìn)肺癌對放射治療的免疫。巨噬細(xì)胞來源EV的LncRNAs也被發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌的糖酵解途徑。值得注意的是，含有高水平lncMMPA的TAMs EV促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖和有氧糖酵解。此外，lncMMPA還可以作為miR-548海綿，間接上調(diào)ALDH1A3的mRNA水平，這對促進(jìn)細(xì)胞增殖和糖代謝具有重要意義。

總結(jié)

腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用，對腫瘤的治療耐藥性提出了巨大的挑戰(zhàn)。從腫瘤細(xì)胞分泌和傳遞EV來極化腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞是維持免疫抑制微環(huán)境的一種有效而復(fù)雜的方法。

此外，被腫瘤EVs極化的巨噬細(xì)胞隨后可以釋放EVs，以進(jìn)一步維持TME并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。巨噬細(xì)胞不僅被重塑來促進(jìn)TME中的免疫逃逸，而且被轉(zhuǎn)化為癌癥傳播工具，以釋放促進(jìn)腫瘤的EV。目前，腫瘤相關(guān)EVS的主要焦點(diǎn)仍然是非編碼RNA的傳遞。此外，雖然大多數(shù)研究都報(bào)道了EVs的促腫瘤作用，但很少有人強(qiáng)調(diào)EVs的腫瘤抑制功能。EVs作為細(xì)胞間通訊的有效介體，其功能及其調(diào)節(jié)機(jī)制是多方面的。作為癌癥治療的一種形式，有必要進(jìn)一步研究修飾EVs以逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化的方向，并創(chuàng)造一個(gè)腫瘤抑制微環(huán)境。