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近年來(lái)，腫瘤微環(huán)境(TME)因其在腫瘤免疫抑制、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部耐藥和靶向治療反應(yīng)等方面的重要作用而受到越來(lái)越多的關(guān)注。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)是腫瘤微環(huán)境中最重要的成分，它是一類具有細(xì)胞來(lái)源、表型和功能異質(zhì)性的基質(zhì)細(xì)胞。由于CAFs在大多數(shù)實(shí)體瘤中發(fā)揮促進(jìn)/抑制作用，現(xiàn)已成為基質(zhì)細(xì)胞中的關(guān)鍵參與者。先前研究表明CAFs不僅通過(guò)經(jīng)典的旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制發(fā)揮作用，還可通過(guò)外泌體發(fā)揮作用。那么CAFs與外泌體能擦出什么樣的火花呢？小編總結(jié)歸納了CAFs源外泌體對(duì)腫瘤惡性行為的具體作用機(jī)制研究思路，大家快來(lái)學(xué)習(xí)~
☆本文看點(diǎn)
一、背景知識(shí)
二、案例介紹
三、思路總結(jié)
四、小編聊一聊
背景知識(shí)：
腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)在調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。先前的研究表明，癌癥相關(guān)間質(zhì)成纖維細(xì)胞(CAFs)在功能和表型上與正常組織中的成纖維細(xì)胞不同，CAFs已被證明直接影響腫瘤細(xì)胞的惡性能力，如增殖、運(yùn)動(dòng)、耐藥性和內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。CAFs由不同的信號(hào)通路激活，來(lái)源于多個(gè)來(lái)源的細(xì)胞[1]。
CAFs具有各種細(xì)胞前體，這可能解釋了為什么CAFs是一個(gè)異質(zhì)的細(xì)胞群體，這已經(jīng)被大量的證據(jù)所證實(shí)。外泌體大家已經(jīng)不陌生了，外泌體是一種直徑在30-200nm的微小囊泡，可由機(jī)體各種類型細(xì)胞釋放，并廣泛分布于唾液、血漿、乳汁、尿液等體液當(dāng)中。另外，我相信外泌體可攜帶多種蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA參與細(xì)胞通訊、細(xì)胞遷移、血管新生和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)等過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，外泌體上可以檢測(cè)到許多細(xì)胞表面膜蛋白，其中一些可用于癌癥的早期檢測(cè)、診斷和預(yù)后。
案例介紹
CAFs源外泌體miR-320a缺失與肝癌增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)[2]
在這項(xiàng)研究中，作者對(duì)來(lái)自肝癌患者（HCC）的CAFs和相應(yīng)的癌旁成纖維細(xì)胞(PAF)的外泌體進(jìn)行了microRNA(miRNA)測(cè)序。作者發(fā)現(xiàn)在CAFs來(lái)源的外泌體中miR-320a水平顯著降低。利用外源miRNAs，作者證明了間質(zhì)細(xì)胞可以將miRNA轉(zhuǎn)移到肝癌細(xì)胞。體內(nèi)外研究進(jìn)一步表明miR-320a可通過(guò)與其直接下游靶點(diǎn)PBX3結(jié)合，抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。miR-320a-PBX3通路通過(guò)抑制MAPK通路的激活來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展，從而誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。因此，這些數(shù)據(jù)表明，CAFs介導(dǎo)的肝癌進(jìn)展部分與CAFs外泌體中的抗癌基因miR-320a的丟失有關(guān)，促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的miR320a的轉(zhuǎn)移可能是克服HCC進(jìn)展的一種潛在的治療選擇。
CAFs源外泌體miR-3188缺失參與HNC進(jìn)展[3]
作者的結(jié)果表明miR-3188在HNC（Head and neck cancer，頭頸部癌）組織的外泌體及癌旁組CAFs中的表達(dá)降低。重要的是，miR-3188可以作為控制CAFs與腫瘤細(xì)胞相互作用的信號(hào)介質(zhì)。此外，miR-3188還可以通過(guò)外泌體從成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)移到HNC細(xì)胞。進(jìn)一步的研究表明，外泌體miR-3188通過(guò)在體內(nèi)外直接靶向BCL2而影響HNC細(xì)胞的增殖和凋亡。更重要的是，作者還發(fā)現(xiàn)負(fù)載miR-3188的外泌體在體內(nèi)顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，這些數(shù)據(jù)提示外泌體miR-3188具有抑制HNC生長(zhǎng)的潛在治療價(jià)值。
CAFs源外泌體介導(dǎo)的旁分泌miR-34a-5p促進(jìn)口腔癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[4]
在這篇文章中，作者發(fā)現(xiàn)在CAFs來(lái)源的外泌體中miR-34a-5p的表達(dá)顯著降低，成纖維細(xì)胞可以將外泌體miR-34a-5p轉(zhuǎn)移到口腔鱗癌細(xì)胞中。在異種移植實(shí)驗(yàn)中，在CAFs中過(guò)表達(dá)miR-34a-5p可以抑制口腔鱗癌細(xì)胞的成瘤。作者進(jìn)一步揭示miR-34a-5p與其直接下游靶點(diǎn)AXL結(jié)合，抑制口腔鱗癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。并且，在口腔鱗癌細(xì)胞中，穩(wěn)定異位表達(dá)的AXL可以恢復(fù)被miRNA抑制的細(xì)胞增殖和運(yùn)動(dòng)能力。miR-34a-5p/AXL軸通過(guò)AKT/GSK-3β/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)口腔鱗癌的進(jìn)展，從而誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。miR-34a-5p/AXL軸促進(jìn)β-catenin的核轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)SNAIL轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進(jìn)而激活MMP2和MMP9。這些數(shù)據(jù)有力地提示miR-34a-5p/AXL軸抑制劑可能是治療口腔鱗狀細(xì)胞癌的潛在藥物。
CAFs源外泌體介導(dǎo)的miR-93-5p通過(guò)下調(diào)FOXA1和上調(diào)TGFB3增強(qiáng)大腸癌細(xì)胞的輻射抗性[5]
FOXA1被發(fā)現(xiàn)與降低大腸癌細(xì)胞的輻射抗性有關(guān)，并被證實(shí)是miR-93-5p的靶點(diǎn)。CAFs來(lái)源的外泌體中miR-93-5p的含量高于癌旁組正常CAFs來(lái)源的外泌體，從而促進(jìn)SW480細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞增殖、集落形成和抑制細(xì)胞凋亡使其免于輻射誘導(dǎo)的凋亡。miR-93-5P可能通過(guò)下調(diào)FOXA1和上調(diào)TGFB3而介導(dǎo)CAFs對(duì)SW480細(xì)胞的胞外效應(yīng)。FOXA1能與TGFB3啟動(dòng)子結(jié)合，從而抑制TGFB3在核中的積累。此外，含有miR-93-5P的CAFs來(lái)源的外泌體增加了SW480細(xì)胞在照射后裸鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。這些研究并加深了對(duì)大腸癌發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制的理解。并使miR-93-5P有望成為基于miRNA治療大腸癌的潛在靶點(diǎn)。
去雄激素治療后，CAFs源外泌體miR-146a-5p丟失與前列腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)[6]
與DHT（二氫睪酮，雄激素）處理的CAFs相比，乙醇處理的CAFs的外泌體在去勢(shì)條件下顯著增加了PCA（prostate cancer，前列腺癌）細(xì)胞的遷移和侵襲。乙醇處理的CAFs外泌體中的miR-146a-5p水平顯著降低。miR-146a-5p的缺失可能通過(guò)調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/ERK通路，促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，加速癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。本研究證實(shí)ADT（Androgen deprivation therapy，雄激素剝奪療法）后CAFs中的外泌體參與了前列腺癌的轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)代表了前列腺癌激素治療后轉(zhuǎn)移的新的重要分子機(jī)制。此外，增加miR-146a-5p從CAFs的胞外轉(zhuǎn)移可能為接受ADT的PCA患者提供一種抑制轉(zhuǎn)移的新策略。
CAFs源外泌體miR-3656通過(guò)ACAP2/PI3K-AKT信號(hào)通路促進(jìn)食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展[7]
食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)是最常見(jiàn)的胃腸道腫瘤之一，每年導(dǎo)致近50萬(wàn)人死亡。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)是腫瘤微環(huán)境(TME)的主要組成部分，對(duì)食管癌的進(jìn)展有重要影響。最近的證據(jù)表明，來(lái)源于CAFs的外泌體能夠傳遞調(diào)節(jié)信號(hào)，促進(jìn)ESCC的發(fā)展。在這項(xiàng)研究中，作者比較了腫瘤組織中CAFs分泌的外泌體和癌旁組織中正常成纖維細(xì)胞(NFS)分泌的miRNAs的不同組成比例。Hsa-miR-3656的mRNA水平在前外泌體中顯著上調(diào)。隨后，通過(guò)比較腫瘤細(xì)胞在體外和體內(nèi)的生長(zhǎng)情況，作者發(fā)現(xiàn)miR-3656能顯著提高食管癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。進(jìn)一步的靶基因分析證實(shí)ACAP2是受miR-3656調(diào)控的靶基因，對(duì)腫瘤增殖有負(fù)調(diào)控作用。此外，由外源miR-3656引起的ACAP2的下調(diào)進(jìn)一步促進(jìn)了PI3K/AKT和β-catenin信號(hào)通路的激活，最終促進(jìn)了食管癌細(xì)胞在體外和異種移植模型中的生長(zhǎng)。這些結(jié)果可能代表了ESCC潛在的治療靶點(diǎn)，并為臨床治療計(jì)劃提供了新的依據(jù)。
研究思路總結(jié)：
好了，講到這里相信大家對(duì)CAFs源外泌體對(duì)腫瘤惡性行為的具體作用有了一定的了解。然而我們科研領(lǐng)域發(fā)文章，靠的是啥？多數(shù)時(shí)候靠的是通過(guò)閱讀大量文獻(xiàn)的方式按圖索驥，然后整理出一種大家通用的、適用的思路。同樣的道理，今天研究凋亡很出色，明天轉(zhuǎn)而研究鐵死亡或焦亡一樣也會(huì)很快進(jìn)入角色。對(duì)我們來(lái)講，重要的不僅僅是經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)的積累，還一定要總結(jié)出一種可以應(yīng)用的思路才行。
就像是學(xué)武功一樣，大家首先要學(xué)會(huì)該種研究方式的通用方法，這些通用方法是大家認(rèn)可的。而文章能否進(jìn)入到較高的水平，需要在機(jī)制方面下狠功夫，這不僅僅需要有文獻(xiàn)的積累，還要有實(shí)驗(yàn)的支撐。
小編聊一聊：
好了，今天的科研思路就介紹到這里了，本篇文章主要為大家介紹CAFs源外泌體發(fā)文的相關(guān)思路，小編相信讀完本文，你不僅僅是豐富了相關(guān)知識(shí)，還收獲了一個(gè)課題思路。關(guān)注我們公眾號(hào)，還有更多的思路分享。如果覺(jué)得小編寫的還不錯(cuò)，請(qǐng)給小編一個(gè)贊吧~
參考文獻(xiàn)
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