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今天給大家分享一篇2022年6月28日發(fā)表在Nature Communications （IF:17.694）上，基于網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)癌癥患者的免疫治療反應(yīng)的文章。
Network-based machine learning approach to predict immunotherapy response in cancer patients
基于網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)癌癥患者的免疫治療反應(yīng)
一．研究背景
在過(guò)去幾年中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）極大地改善了癌癥患者的臨床治療。在臨床試驗(yàn)中，使用ICIs通常比化療產(chǎn)生更少的副作用，具有更持久的治療益處。因此，ICIs已被廣泛使用在不同癌癥中，包括黑色素瘤、膀胱癌和胃癌。然而，盡管ICI治療具有臨床益處，但是只有少數(shù)患者對(duì)免疫治療有反應(yīng)（實(shí)體瘤約30%），ICI治療后可能出現(xiàn)毒性。因此，需要一種方法來(lái)識(shí)別能夠在給藥前檢測(cè)免疫治療應(yīng)答者的生物標(biāo)記物，提供有關(guān)ICIs臨床應(yīng)用的信息，并提高癌癥患者的生存率。
使用ICIs療法的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是從免疫療法治療的患者中識(shí)別標(biāo)記物，這些標(biāo)記物可以有力地預(yù)測(cè)多個(gè)癌癥患者隊(duì)列中的藥物反應(yīng)。例如，監(jiān)測(cè)PD1/ PD-L1表達(dá)是針對(duì)各種癌癥類型的伴隨診斷試驗(yàn)。因此，許多研究報(bào)告了非小細(xì)胞肺癌中PD-L1表達(dá)與ICI反應(yīng)之間的正相關(guān)。然而，引人注目的是，其他研究報(bào)告PD-L1表達(dá)與ICI治療反應(yīng)之間沒(méi)有顯著相關(guān)性，一些研究甚至表明ICI反應(yīng)者表現(xiàn)出低PD-L1表達(dá)水平。這些先前生物標(biāo)記物的不一致預(yù)測(cè)，表明急需識(shí)別新的生物標(biāo)記物，以有力地預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)。Litchfield等人最近發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的生物標(biāo)記物只能解釋約60%的ICI反應(yīng)，這表明新的因素尚未被發(fā)現(xiàn)。
由于從接受免疫治療的患者中識(shí)別生物標(biāo)記物具有強(qiáng)大的挑戰(zhàn)，許多最近的研究集中于從未接受ICIs治療的癌癥患者中識(shí)別生物標(biāo)記物。盡管這種方法取得了成功，但這些無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)方法的一個(gè)主要局限性是，免疫治療的特異性標(biāo)記物可能無(wú)法從非免疫治療患者中識(shí)別，從而限制了基于ICI的個(gè)性化藥物的潛在改進(jìn)。因此，必須開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)的方法來(lái)識(shí)別ICI治療患者的生物標(biāo)記物（例如監(jiān)督學(xué)習(xí)方法），并最終最大限度地發(fā)揮ICI治療的效益。
網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)為識(shí)別穩(wěn)健的生物標(biāo)志物提供了強(qiáng)有力的手段。基于網(wǎng)絡(luò)的方法利用了具有相似表型作用的基因傾向于共同定位于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的特定區(qū)域的觀察結(jié)果。這種趨勢(shì)已被用于識(shí)別在預(yù)測(cè)表型結(jié)果方面比使用單基因方法更穩(wěn)健的基因模塊。
研究表明，在相似網(wǎng)絡(luò)區(qū)域發(fā)生體細(xì)胞突變的患者表現(xiàn)出相似的臨床結(jié)果。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道可以從藥物靶點(diǎn)和疾病基因之間的接近程度來(lái)推斷藥物的療效，也可以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)鄰近性，使用患者衍生類器官模型的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)識(shí)別預(yù)測(cè)癌癥患者總體生存率的藥物反應(yīng)生物標(biāo)記物。總之，有證據(jù)表明，基于網(wǎng)絡(luò)的方法提供了預(yù)測(cè)性和低噪聲的生物標(biāo)記物，但該方法的有用性尚未被驗(yàn)證，以預(yù)測(cè)大樣本癌癥患者對(duì)ICI治療的反應(yīng)。
二．研究方法
研究者建立了一個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)框架，該框架可以（i）跨ICI數(shù)據(jù)集進(jìn)行穩(wěn)健預(yù)測(cè)，以及（ii）識(shí)別潛在的生物標(biāo)記物。具體來(lái)說(shuō)，可以使用700多個(gè)患者樣本中基于網(wǎng)絡(luò)的生物標(biāo)記物的表達(dá)水平，有力地預(yù)測(cè)有應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者，包括使用針對(duì)PD1/PD-L1信號(hào)軸的ICIs治療的黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性胃癌和膀胱癌患者。為了識(shí)別強(qiáng)大的藥物反應(yīng)生物標(biāo)記物，實(shí)施了一種基于網(wǎng)絡(luò)的方法，在PPI網(wǎng)絡(luò)中識(shí)別了位于免疫治療靶點(diǎn)附近的生物學(xué)通路。為了衡量該生物標(biāo)志物的普適性，通過(guò)研究交叉驗(yàn)證以及跨研究預(yù)測(cè)進(jìn)行了廣泛測(cè)試。發(fā)現(xiàn)，基于NetBio的預(yù)測(cè)比基于ICI靶點(diǎn)（包括PD1、PD-L1或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4））的表達(dá)水平以及與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的標(biāo)記物的預(yù)測(cè)更準(zhǔn)確。
三．研究結(jié)果
1、基于網(wǎng)絡(luò)的免疫治療反應(yīng)預(yù)測(cè)
之前的工作報(bào)道與抗癌藥物反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)記物位于PPI網(wǎng)絡(luò)中藥物靶點(diǎn)附近。基于之前的工作，研究者通過(guò)選擇接近ICI靶點(diǎn)的通路來(lái)識(shí)別與ICI反應(yīng)相關(guān)的生物學(xué)通路（圖1a，b）。使用了STRING PPI網(wǎng)絡(luò)（STRING score>700），包括16957個(gè)節(jié)點(diǎn)和420381條邊。首先，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)傳播（network propagation），使用ICI靶點(diǎn)（例如，nivolumab的PD1或阿替唑珠單抗的PD-L1）作為種子基因，在網(wǎng)絡(luò)上傳播ICI靶點(diǎn)的影響（圖1a）。網(wǎng)絡(luò)傳播的一個(gè)特點(diǎn)是，距離ICI靶點(diǎn)較近的節(jié)點(diǎn)的影響分?jǐn)?shù)較高。接下來(lái)，選擇了影響分?jǐn)?shù)高的基因（前200個(gè)基因），并確定了富含這些基因的生物通路（圖1b）。然后，使用選定的生物途徑預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)，并將這些途徑視為基于網(wǎng)絡(luò)的生物標(biāo)記物（NetBio）。
為了進(jìn)行基于ML的免疫治療反應(yīng)預(yù)測(cè)，使用NetBio作為輸入特征；作為陰性對(duì)照，使用基于基因的生物標(biāo)記物（即免疫治療靶基因）、基于腫瘤微環(huán)境的生物標(biāo)記物或從數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的ML方法中選擇的途徑（圖1c）。利用輸入特征的表達(dá)水平，應(yīng)用logistic回歸來(lái)訓(xùn)練ML模型。為了測(cè)試輸入特征的預(yù)測(cè)性能，測(cè)量了以下方面的預(yù)測(cè)性能：（i）通過(guò)免疫治療后縮小的腫瘤大小測(cè)量的藥物反應(yīng)，或（ii）患者的生存。在使用監(jiān)督學(xué)習(xí)的ML模型中，使用不同的訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集組合來(lái)廣泛測(cè)量預(yù)測(cè)性能的一致性。具體來(lái)說(shuō)，進(jìn)行了（i）研究?jī)?nèi)預(yù)測(cè)，其中訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集是從單個(gè)隊(duì)列生成的；或（ii）跨研究預(yù)測(cè)，其中兩個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)集被用作訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集（圖1d）。此外，交替使用大量或少量的訓(xùn)練樣本來(lái)衡量各種訓(xùn)練條件下預(yù)測(cè)性能的一致性。
2. 研究?jī)?nèi)交叉驗(yàn)證表明，基于NetBio的ML可以對(duì)ICI治療反應(yīng)和總體生存率做出一致的預(yù)測(cè)
NetBio標(biāo)志物可以做出一致的預(yù)測(cè)性能來(lái)預(yù)測(cè)ICI反應(yīng)（圖2）。相比之下，當(dāng)使用藥物靶點(diǎn)表達(dá)時(shí)，觀察到更強(qiáng)的預(yù)測(cè)性能。首先使用NetBio或其他已知的免疫治療相關(guān)生物標(biāo)記物（包括藥物靶點(diǎn)）進(jìn)行了留一交叉驗(yàn)證（LOOCV）來(lái)測(cè)量性能。為此，使用了四個(gè)免疫治療隊(duì)列——兩個(gè)黑色素瘤隊(duì)列，一個(gè)轉(zhuǎn)移性胃癌隊(duì)列和一個(gè)膀胱癌隊(duì)列。使用NetBio訓(xùn)練的ML模型在所有四個(gè)數(shù)據(jù)集中都做出了準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)（圖2a-d）。相比之下，使用藥物靶點(diǎn)表達(dá)水平進(jìn)行的預(yù)測(cè)不太一致，其中藥物靶點(diǎn)僅在黑色素瘤隊(duì)列中準(zhǔn)確預(yù)測(cè)（圖2a），而在其他三個(gè)癌癥隊(duì)列中不準(zhǔn)確（圖2b-d）。值得注意的是，在Liu數(shù)據(jù)集中，使用藥物靶點(diǎn)的表達(dá)水平是反向預(yù)測(cè)的（圖2b）。此外，在三個(gè)數(shù)據(jù)集中，使用基于NetBio的ML預(yù)測(cè)為ICI反應(yīng)者的患者的總生存期持續(xù)延長(zhǎng)；使用藥物靶向表達(dá)僅在一個(gè)數(shù)據(jù)集中預(yù)測(cè)總體存活率（圖2e-g）。總之，基于網(wǎng)絡(luò)的方法將生物標(biāo)記物擴(kuò)展到藥物靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)鄰居，改進(jìn)了基于藥物靶點(diǎn)表達(dá)水平的預(yù)測(cè)。
接下來(lái)，將NetBio的預(yù)測(cè)性能與之前確定的其他ICI相關(guān)生物標(biāo)記物進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)情況下，NetBio在所有四個(gè)癌癥數(shù)據(jù)集中都更好（圖2h-o）。對(duì)于單基因標(biāo)記物，考慮了免疫治療靶點(diǎn)（PD1、PD-L1或CTLA4）的表達(dá)水平。對(duì)于腫瘤微環(huán)境相關(guān)標(biāo)記物，考慮了與CD8 T細(xì)胞比例、T細(xì)胞耗竭、CAFs和TAMs相關(guān)的基因集。還考慮使用所有單基因標(biāo)記（GeneBio）或所有腫瘤微環(huán)境相關(guān)標(biāo)記（TME-Bio）進(jìn)行預(yù)測(cè)。使用準(zhǔn)確性和F1分?jǐn)?shù)來(lái)衡量LOOCV的預(yù)測(cè)性能，發(fā)現(xiàn)基于NetBio的預(yù)測(cè)在72個(gè)比較中有71個(gè)（98.6%）優(yōu)于使用所有其他生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)。這些結(jié)果進(jìn)一步證明，使用基于網(wǎng)絡(luò)的方法來(lái)識(shí)別生物標(biāo)記物可以對(duì)癌癥患者的ICI反應(yīng)作出穩(wěn)健的預(yù)測(cè)。
3. 使用基于NetBio的ML的跨研究預(yù)測(cè)可以在其他獨(dú)立的黑色素瘤數(shù)據(jù)集中做出一致的預(yù)測(cè)
精確ML模型的關(guān)鍵方面包括：（i）其推廣到新數(shù)據(jù)集的能力和（ii）在可用訓(xùn)練樣本較少時(shí)的一致性能。首先，觀察到當(dāng)使用獨(dú)立數(shù)據(jù)集時(shí)，使用NetBio訓(xùn)練的ML模型可以做出穩(wěn)健的預(yù)測(cè)，而當(dāng)使用其他生物標(biāo)記物時(shí)，預(yù)測(cè)性能較差（圖3）。為了測(cè)試ML模型的通用性，使用Gide等人的黑色素瘤數(shù)據(jù)集來(lái)訓(xùn)練ML模型，并在三個(gè)獨(dú)立的黑色素瘤數(shù)據(jù)集（圖3a）中測(cè)試預(yù)測(cè)性能。為了計(jì)算該模型的性能，使用了logistic回歸模型的預(yù)測(cè)概率。基于NetBio的ML在兩個(gè)外部數(shù)據(jù)集中顯示AUC>0.7（圖3b，c），在其余數(shù)據(jù)集中顯示AUC>0.69（圖3d）。與基于NetBio的ML相比，使用其他生物標(biāo)記物的預(yù)測(cè)顯示出高度不同的預(yù)測(cè)性能（圖3b-d）。例如，PD-1表達(dá)顯示出較少的最佳性能，最大AUC僅達(dá)到0.66（圖3b-d）。此外，盡管在Auslander和Riaz數(shù)據(jù)集中使用T細(xì)胞衰竭標(biāo)記進(jìn)行的預(yù)測(cè)非常準(zhǔn)確（圖3b，d），但預(yù)測(cè)性能略優(yōu)于Prat數(shù)據(jù)集中的隨機(jī)預(yù)期（圖3c）。
4. 基于NetBio的預(yù)測(cè)優(yōu)于純數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的功能選擇方法
與純數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)ML預(yù)測(cè)相比，基于NetBio的ML模型能夠持續(xù)優(yōu)化預(yù)測(cè)性能（圖4）。具體來(lái)說(shuō)，對(duì)于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的ML模型，作者選擇了在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中最能區(qū)分響應(yīng)者和非響應(yīng)者的K個(gè)特征（其中K等于NetBio的數(shù)量），并使用所選特征訓(xùn)練ML模型（圖4a）。在11個(gè)不同的任務(wù)中，發(fā)現(xiàn)基于NetBio的預(yù)測(cè)比基于ML的特征選擇的特征表現(xiàn)出更好的性能（圖4b）。 此外，在跨黑色素瘤隊(duì)列（圖4c）進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，一致觀察到性能改善，這表明網(wǎng)絡(luò)傳播選擇有助于減少M(fèi)L模型的過(guò)度擬合。這一觀察結(jié)果表明，與純數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的特征選擇相比，網(wǎng)絡(luò)傳播的特征選擇可以提供穩(wěn)健的特征。總之，這些結(jié)果進(jìn)一步表明，可以通過(guò)利用基于網(wǎng)絡(luò)的生物標(biāo)記物選擇來(lái)識(shí)別穩(wěn)健的轉(zhuǎn)錄組學(xué)生物標(biāo)記物。
5. 基于NetBio的預(yù)測(cè)闡述TCGA數(shù)據(jù)集中的免疫微環(huán)境
接下來(lái)測(cè)試了基于NetBio的預(yù)測(cè)闡述了TCGA數(shù)據(jù)集中的免疫微環(huán)境特征（圖5a）。具體來(lái)說(shuō)，使用Gide或Liu數(shù)據(jù)集（黑色素瘤隊(duì)列）在TCGA數(shù)據(jù)集（TCGA SKCM）中預(yù)測(cè)黑色素瘤患者的ICI反應(yīng)，Kim數(shù)據(jù)集（胃癌隊(duì)列）預(yù)測(cè)TCGA胃癌（TCGA STAD），和IMvigor210數(shù)據(jù)集（膀胱癌隊(duì)列）預(yù)測(cè)TCGA膀胱癌（TCGA BLCA）患者，并將預(yù)測(cè)的藥物反應(yīng)與（i）腫瘤突變負(fù)荷（TMB）或（ii）TCGA患者的免疫微環(huán)境相關(guān)（圖5a）。
隨后，基于NetBio的預(yù)測(cè)成功地再現(xiàn)了免疫微環(huán)境（圖5b）。推測(cè)Gide和Liu隊(duì)列的相關(guān)結(jié)果具有共同特征，因?yàn)樗鼈兌寂c黑色素瘤患者有關(guān)。正如所料，它們表現(xiàn)出類似的免疫微環(huán)境特征，包括與白細(xì)胞分?jǐn)?shù)和CD8 T細(xì)胞比例高度正相關(guān)，與M2巨噬細(xì)胞比例高度負(fù)相關(guān)（圖5b）。為了進(jìn)一步研究了哪個(gè)NetBio通路與免疫細(xì)胞比例高度相關(guān)。使用Gide數(shù)據(jù)集的ML訓(xùn)練中最重要的通路特征表明，“I類MHC的抗原呈遞折疊組裝”與CD8T細(xì)胞比例呈最高正相關(guān)（圖5c）。這一發(fā)現(xiàn)與預(yù)期是相符的，因?yàn)榭乖蔬f細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞誘導(dǎo)CD8T細(xì)胞浸潤(rùn)。使用Liu數(shù)據(jù)集時(shí)，在最重要的通路中，“FGFR信號(hào)通路”與CD8T細(xì)胞比例的相關(guān)性最高，其中通路的表達(dá)水平與細(xì)胞比例呈負(fù)相關(guān)（圖5d). 此外， 研究者還發(fā)現(xiàn)了與胃癌和膀胱癌免疫微環(huán)境一致的NetBio通路。在胃癌中，基于NetBio的預(yù)測(cè)與濾泡輔助性T細(xì)胞比例高度相關(guān)（圖5b）。在Kim隊(duì)列中最重要的通路中，“有絲分裂G2-G2-M期”的高表達(dá)水平與高濾泡輔助性T細(xì)胞比例有關(guān)。并且之前的一項(xiàng)研究報(bào)道，輔助性T細(xì)胞的分化受細(xì)胞周期路徑的調(diào)節(jié)。在膀胱癌中，發(fā)現(xiàn)基于NetBio的預(yù)測(cè)與白細(xì)胞分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)（圖5b）。以上結(jié)果表明，在胃癌和膀胱癌中，也可以通過(guò)NetBio途徑捕捉免疫微環(huán)境。
6. NetBio通路的表達(dá)水平與膀胱癌患者的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)
在膀胱癌患者中，使用其他基于IHC的結(jié)果驗(yàn)證了趨化和吞噬通路（即趨化因子受體分別結(jié)合趨化因子和FcgR激活）與PD-L1治療的膀胱癌隊(duì)列中的免疫浸潤(rùn)相關(guān)（圖6）。在IMvigor210數(shù)據(jù)集中使用了不同的免疫表型，包括（i）免疫沙漠（少于10個(gè)CD8 T細(xì)胞），（ii）排斥（鄰近腫瘤細(xì)胞的CD8 T細(xì)胞）和（iii）浸潤(rùn)（與腫瘤細(xì)胞接觸的CD8 T細(xì)胞）表型（圖6a），并將趨化和吞噬通路的表達(dá)水平與免疫表型進(jìn)行比較（圖6b、c）。與免疫沙漠或排斥表型相比，免疫浸潤(rùn)表型顯示出最高的通路表達(dá)水平（圖6b，c），表明NetBio通路可以捕捉膀胱癌中的白細(xì)胞浸潤(rùn)分?jǐn)?shù)。總之，以上結(jié)果表明，NetBio可以很好地揭示與免疫治療反應(yīng)相關(guān)的免疫微環(huán)境相關(guān)的通路。
7. 將NetBio與ML模型中的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）相結(jié)合，可以優(yōu)化PDL1抑制劑治療膀胱癌患者的預(yù)測(cè)
雖然高TMB水平與ICI治療的益處增加有關(guān)，但I(xiàn)CI應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者的TMB水平往往存在顯著重疊，這表明TMB本身并不是ICI應(yīng)答的充分預(yù)測(cè)因子。因此，該工作測(cè)試了將NetBio與基于TMB的預(yù)測(cè)器相結(jié)合是否可以提高預(yù)測(cè)性能（圖7a）。將NetBio表達(dá)水平與TMB相結(jié)合，可以改善使用阿替唑單抗治療的膀胱癌患者的總體生存率預(yù)測(cè)（圖7b、c）。使用LOOCV預(yù)測(cè)ICI治療反應(yīng)，僅使用TMB訓(xùn)練ML模型，預(yù)測(cè)有反應(yīng)組和預(yù)測(cè)無(wú)反應(yīng)組之間的1年生存率差異為18%（圖7b）。當(dāng)同時(shí)使用TMB和NetBio時(shí)，1年生存率差異增加到22.3%（圖7c）。在觀察到預(yù)測(cè)性能的改善后，研究者試圖確定一個(gè)導(dǎo)致預(yù)測(cè)性能改善的特征，隨后發(fā)現(xiàn)Raf激活途徑在兩個(gè)亞組之間（R2R vs R2NR）顯著差異表達(dá)（圖7d). 具體來(lái)說(shuō)，根據(jù)組合預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)為無(wú)應(yīng)答者的患者（即R2NR患者）顯示Raf通路激活。從PPI網(wǎng)絡(luò)來(lái)看，Raf通路的組成部分，包括HRA、KRAS和JAK2和PD-L1直接相鄰（圖7e），表明該通路可能在藥物治療期間發(fā)揮重要作用。
為了進(jìn)一步檢驗(yàn)Raf激活通路作為ICI治療生物標(biāo)記物的潛在有用性，分析了PD-L1表達(dá)、TMB和Raf激活成分的表達(dá)水平與整體ICI的相關(guān)性體外TCGA膀胱癌數(shù)據(jù)集的生存率。具體而言，測(cè)試了當(dāng)（i）PD-L1表達(dá)較低（模擬PDL1抑制）和（ii）TMB水平較高時(shí)，Raf激活是否影響總體存活率。Raf激活通路對(duì)表現(xiàn)出低PD-L1表達(dá)和高TMB水平的膀胱癌患者的總體生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響（圖7f）。重要的是，Raf激活通路的高表達(dá)與總體生存率低相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)與PD-L1抑制劑治療的患者表現(xiàn)出對(duì)治療的耐藥性一致（圖7d，f）。總之，以上結(jié)果表明：（i）基于網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)記物可以幫助改善基于TMB的免疫治療反應(yīng)預(yù)測(cè)；（ii）可以使用基于網(wǎng)絡(luò)的方法識(shí)別ICI反應(yīng)生物標(biāo)記物。
四、總結(jié)
總之，該工作為使用ICI治療的精確醫(yī)學(xué)開(kāi)辟了有趣的新研究機(jī)會(huì)。例如，開(kāi)發(fā)了一種直接從ICI處理的樣本（即監(jiān)督學(xué)習(xí)）進(jìn)行訓(xùn)練的ML方法，而大多數(shù)最先進(jìn)的技術(shù)使用從非ICI處理的樣本學(xué)習(xí)的ML模型來(lái)預(yù)測(cè)對(duì)ICI處理（即無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)）的反應(yīng)。由于監(jiān)督和非監(jiān)督學(xué)習(xí)使用不同的癌癥患者來(lái)訓(xùn)練ML模型，因此兩種學(xué)習(xí)方法可以相互補(bǔ)充，在一起使用時(shí)可以提高預(yù)測(cè)性能（例如，半監(jiān)督方法）。具體而言，當(dāng)監(jiān)督學(xué)習(xí)（NetBio）和無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)（Lee等人）的預(yù)測(cè)彼此之間的相關(guān)性較低時(shí)，組合預(yù)測(cè)的性能在所有測(cè)試條件下都得到了改善，這表明兩種學(xué)習(xí)方法都可以學(xué)習(xí)不同但與ICI治療相關(guān)的生物信號(hào)。由于免疫治療的生物學(xué)結(jié)果非常復(fù)雜，依賴單個(gè)組學(xué)特征的方法在預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)方面存在局限性。將基于網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型與不同的組學(xué)層相結(jié)合將獲得更好的臨床結(jié)果。隨著更多的腫瘤樣本測(cè)序數(shù)據(jù)可用于ICI治療和非ICI治療的癌癥患者，我們可以使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法做到更精確的預(yù)測(cè)。
