欧美日本成人_亚洲一区二区日本_国产污视频在线观看_先锋影视av_99视频+国产日韩欧美_黄页视频在线免费观看_天海翼av在线播放_在线视频精品免费_黄色一级片免费在线观看_国内精品久久久久久久_av动漫网站_日本a级大片

超高性價(jià)比的MR分析高階用法——炎癥與泛癌

癌癥的發(fā)生發(fā)展與多種因素密切相關(guān)，隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）數(shù)據(jù)庫的不斷更新，近期孟德爾分析熱點(diǎn)頻出！泛癌分析絕對(duì)是性價(jià)比最高的方向之一，用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的思路，將多種暴露因素與癌癥的發(fā)生，發(fā)展，預(yù)后等結(jié)局指標(biāo)聯(lián)系起來，思路簡(jiǎn)單，范圍廣泛，易于挖掘出新的有關(guān)聯(lián)性的結(jié)果！輕松高效，既具有臨床意義，又結(jié)合了生信分析思路，非常值！文章末尾有彩蛋，大家不要錯(cuò)過哦~

今天分享的文章“C反應(yīng)蛋白與癌癥風(fēng)險(xiǎn)：前瞻性隊(duì)列和孟德爾隨機(jī)化分析的泛癌研究（C-reactive protein and cancer risk: a pan-cancer study of prospective cohort and Mendelian randomization analysis）”于 2022/12/19發(fā)表在BMC Medicine（IF 11/Q1） 。

在這項(xiàng)研究中，作者基于 UK Biobank的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，進(jìn)行了泛癌分析，以評(píng)估CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的線性和非線性關(guān)聯(lián)。此外，利用傳統(tǒng)的孟德爾隨機(jī)化分析（MR）和非線性MR，同時(shí)探索了基因預(yù)測(cè)的CRP和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的線性和非線性關(guān)系。結(jié)果表明，CRP是評(píng)估泛癌和12種特定部位癌癥風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物，而基因預(yù)測(cè)的CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)沒有關(guān)聯(lián)。因此，作者認(rèn)為CRP可能不是癌癥本身的原因，而是環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素（即吸煙、空氣污染和衰老）的反應(yīng)標(biāo)志物。

下面是原文，一起來學(xué)習(xí)吧~

一、背景

炎癥已被證明是癌癥的第七個(gè)標(biāo)志。有人認(rèn)為，慢性炎癥狀態(tài)通過建立炎癥微環(huán)境使人易患癌癥。盡管C-反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性期反應(yīng)蛋白，但在慢性炎癥狀態(tài)下觀察到CRP水平的小幅度升高。一些研究報(bào)告了血清CRP濃度與肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌之間的相關(guān)性，同時(shí)顯示了其他癌癥相關(guān)性的不一致或缺乏證據(jù)。這表明有必要進(jìn)行泛癌分析，以系統(tǒng)評(píng)估CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。此外，由于觀察性研究中可能有潛在的混雜因素或反向因果關(guān)系，CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系仍有待探索。

孟德爾隨機(jī)化（MR）分析已被廣泛用于探索風(fēng)險(xiǎn)因素與疾病之間的因果關(guān)系。先前的MR分析表明，基因預(yù)測(cè)的CRP濃度升高可能是膽囊癌的致病因素。CRP的遺傳力估計(jì)在25%-40%之間。然而，在先前的研究中，只有少數(shù)單核苷酸多態(tài)性（SNP）被鑒定為構(gòu)建CRP的遺傳工具。最近，隨著樣本量的積累，已經(jīng)確定了額外的CRP相關(guān)易感性位點(diǎn)，這將有助于構(gòu)建更有效的遺傳工具變量。

傳統(tǒng)的MR分析測(cè)試了暴露與結(jié)果之間的線性假設(shè)，而忽略了可能的非線性關(guān)系。最近，提出了一種新方法來評(píng)估MR分析中潛在的非線性J形或U形效應(yīng)，該方法已成功用于舒張壓和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的研究。非線性MR分析采取了對(duì)工具變量分位數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)的策略，并生成了局部平均因果效應(yīng)（LACE）估計(jì)。因此，同時(shí)在觀察研究和MR分析中探索CRP濃度與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的非線性關(guān)系，可能為CRP濃度和癌癥風(fēng)險(xiǎn)提供新的見解。

二、方法

1、研究人群

本分析中包含的所有數(shù)據(jù)均來自 UK Biobank，共有420964名參與者被納入。

2、暴露、結(jié)果和協(xié)變量的評(píng)估

可能影響CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)的變量在分析中被視為協(xié)變量，包括男性和女性的年齡、家族癌癥史、體重指數(shù)（BMI）、身高、吸煙狀況、酒精使用和身體活動(dòng)，以及更年期、口服避孕藥使用和激素替代療法。此外，還將性別、種族、教育、湯森剝奪指數(shù)和評(píng)估中心作為協(xié)變量。

3、CRP的工具變量

鑒定了52個(gè)與CRP濃度相關(guān)的易感基因座，通過計(jì)算加權(quán)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（wGRS），該基因座用于構(gòu)建CRP的遺傳工具。工具變量與血清CRP濃度密切相關(guān)，F(xiàn)統(tǒng)計(jì)值為216。此外，敏感性分析中進(jìn)一步排除了與結(jié)直腸癌和血清CRP濃度相關(guān)的五個(gè)SNP，以評(píng)估工具變量的有效性（表S3）。

表S3 5個(gè)SNPs與結(jié)直腸癌和血清CRP濃度相關(guān)

4、統(tǒng)計(jì)分析

進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸以評(píng)估CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性；限制性立方樣條分析來探討CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的非線性關(guān)聯(lián)形狀；進(jìn)一步進(jìn)行了亞組分析，以使用似然比檢驗(yàn)評(píng)估年齡、性別和吸煙狀況的影響。

敏感性分析檢驗(yàn)穩(wěn)健性：（1）重新分析對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換CRP水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，（2）在前兩次隨訪中排除或僅包括診斷為癌癥的參與者，以避免潛在的反向因果關(guān)系，（3）排除CRP水平>10 mg/L的參與者，以避免急性嚴(yán)重感染的影響，（4）額外調(diào)整心血管疾病和糖尿病，（5）額外調(diào)整定期使用阿司匹林和布洛芬。

同時(shí)評(píng)估了CRP濃度與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間潛在的線性和非線性因果關(guān)系。

• 兩階段MR分析評(píng)估潛在的線性關(guān)聯(lián)。在第一階段，我們使用CRP對(duì)wGRS的回歸來估計(jì)擬合值，在第二階段，預(yù)測(cè)值進(jìn)一步擬合到具有癌癥風(fēng)險(xiǎn)的Cox回歸模型中。包括基線年齡、性別和前10位遺傳主成分在內(nèi)的協(xié)變量在兩個(gè)階段都進(jìn)行了調(diào)整。此外，在分析中還進(jìn)行了幾項(xiàng)敏感性分析：（1）重新評(píng)估了對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換CRP水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系，（2）兩階段MR僅在英國血統(tǒng)的參與者中進(jìn)行，（3）rs2794520是先前GWAS中最強(qiáng)的SNP，被用作工具變量，以最小化出現(xiàn)水平多效性的可能性。
• 根據(jù)殘余CRP（CRP減去遺傳預(yù)測(cè)的CRP）將樣本分層為三層進(jìn)行非線性MR分析。接下來，通過貢獻(xiàn)一條梯度為L(zhǎng)ACE的線段，在每個(gè)層內(nèi)使用分段線性方法評(píng)估暴露結(jié)果關(guān)聯(lián)。然后，對(duì)非線性假設(shè)應(yīng)用了兩種檢驗(yàn)：（1）使用Cochran的Q統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以分析LACE估計(jì)值之間的差異。雙側(cè)P值<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（注：兩階段MR需要使用遺傳工具變量來評(píng)價(jià)因果關(guān)聯(lián)的可能中間變量M (Mediation)，來探討環(huán)境暴露因素是否通過表觀遺傳指標(biāo)而導(dǎo)致疾病改變。）

三、結(jié)果

1、參與者的基線特征如表1。

表1 參與者的基線特征

2、觀察性的關(guān)聯(lián)評(píng)估

• 血清CRP濃度的升高與總體癌癥的發(fā)生相關(guān)（HR=1.02，95%CI:0.01–1.02每1mg/L升高，P<0.001）。頭頸部、食管、胃、結(jié)腸直腸癌、肝臟、肺、子宮、腎臟、非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的癌癥也存在類似的關(guān)聯(lián)（表S4）。

表S4 CRP濃度的升高與多種癌癥的發(fā)生相關(guān)

• 限制性立方樣條分析了CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在非線性關(guān)系（圖1）。CRP與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的非線性關(guān)聯(lián)，拐點(diǎn)為3mg/L，隨著CRP水平升高，觀察到三種不同的非線性關(guān)聯(lián)模式：包括（1）頭頸癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、腎癌和非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)“從快到低”增加；（2） 乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)“從增加到減少”；（3）慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）風(fēng)險(xiǎn)“降至平臺(tái)”。

圖1 CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在非線性關(guān)系

• 隨著CRP水平升高，食管癌和胃癌呈線性正相關(guān)，觀察到3mg/L的一致拐點(diǎn)（圖S1）。CRP水平經(jīng)過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后，1mg/L處的拐點(diǎn)呈非線性關(guān)聯(lián)（圖S2）。

圖S1

圖S2

• 盡管針對(duì)特定部位癌癥觀察到了不同的非線性關(guān)聯(lián)模式，但關(guān)聯(lián)的拐點(diǎn)始終在3mg/L左右，這與美國心臟協(xié)會(huì)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層一致。因此，作者進(jìn)一步重新評(píng)估了低CRP水平（≤3mg/L）和高CRP水平（>3mg/L）參與者的相關(guān)性。單變量分析顯示，隨著兩個(gè)亞組之間CRP的增加，存在顯著的異質(zhì)性（表S5）。

表S5

• 在校正協(xié)變量后，還觀察到總體癌癥、結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌的關(guān)聯(lián)效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)顯著異質(zhì)性（FDR<0.05）（表2）。
• 敏感性分析表明，通過重新評(píng)估對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的CRP水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，另外調(diào)整心血管和糖尿病疾病，另外對(duì)可能影響CRP濃度的藥物的常規(guī)使用進(jìn)行調(diào)整，排除或僅包括前兩次隨訪中發(fā)生癌癥的個(gè)體，并排除CRP>10mg/L的個(gè)體。

表2

• 根據(jù)CRP濃度，根據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)將參與者分為三組：低（<1.0 mg/L）、中等（1.0-3.0 mg/L）和高（>3.0 mg/L）。與低CRP濃度的個(gè)體相比，中CRP濃度和高CRP濃度的人群患整體癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，HRs分別為1.05（95%CI:1.021.07；P<0.001）和1.15（95%CI:11.121.18；FDR調(diào)整后P<0.001）（表3）。
• 頭頸癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌和非霍奇金淋巴瘤的相關(guān)結(jié)果相似（FDR<0.05），高CRP濃度的個(gè)體患多發(fā)性骨髓瘤和CLL的風(fēng)險(xiǎn)降低（FDR<0.05）。亞組分析表明，CRP和吸煙狀態(tài)對(duì)整體癌癥、肺癌、子宮和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)有相互作用。
• 此外，敏感性分析的結(jié)果與初步分析幾乎一致。僅納入隨訪2年內(nèi)確診的患者，CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性就變得更強(qiáng)，表明相關(guān)性是真實(shí)的。

表3

3.孟德爾隨機(jī)化分析

• 遺傳預(yù)測(cè)的CRP濃度與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)以及特定部位癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間沒有線性關(guān)聯(lián)（圖2）。

圖2遺傳預(yù)測(cè)的CRP濃度與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)以及特定部位癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間沒有線性關(guān)聯(lián)

• 重新估計(jì)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換CRP濃度與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)的敏感性分析中也觀察到了類似的結(jié)果（圖S3）；在具有確認(rèn)遺傳的英國血統(tǒng)的個(gè)體中重新評(píng)估（圖S4），或使用rs2794520作為工具變量（圖S5）。沒有證據(jù)表明遺傳預(yù)測(cè)的CRP濃度與總體癌癥或特定部位癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在非線性因果關(guān)系（圖3）。

圖S3

圖S4

圖S5

圖3

四、討論

炎癥反應(yīng)/環(huán)境可以在惡性腫瘤周圍和/或全身水平調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)，以調(diào)節(jié)宿主的腫瘤免疫。許多研究使用已知的炎癥生物標(biāo)志物來推斷炎癥反映的狀態(tài)，為進(jìn)一步通過干預(yù)炎癥反應(yīng)來預(yù)防或改善腫瘤預(yù)后提供線索。外周血循環(huán)炎癥生物標(biāo)志物較易獲，便于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，C反應(yīng)蛋白（CRP）是最常用的生物標(biāo)志物之一。一些觀察性研究報(bào)告了血清CRP濃度與肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，但其他癌癥的相關(guān)證據(jù)不全，且因果關(guān)系的方向仍不清楚。

這一項(xiàng)研究基于一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)基線時(shí)CRP升高與隨訪期間癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。對(duì)于特定部位的癌癥，頭頸癌、食道癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和非霍奇金淋巴瘤也存在陽性關(guān)聯(lián)，而CLL則存在陰性關(guān)聯(lián)。然而，線性和非線性MR分析表明，基因預(yù)測(cè)的CRP與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間沒有關(guān)聯(lián)。

到目前已有幾個(gè)假設(shè)來解釋CRP濃度升高與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在聯(lián)系機(jī)制：（1）腫瘤組織會(huì)引起炎癥，從而增加血清CRP水平；（2） 腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生各種細(xì)胞因子和趨化因子，刺激肝臟中CRP的產(chǎn)生；（3） CRP是宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)的一部分；（4） CRP是慢性炎癥的標(biāo)志物，它會(huì)通過創(chuàng)造一個(gè)有吸引力的環(huán)境來促進(jìn)癌變；（5）CRP可作為內(nèi)部暴露標(biāo)志物，反映身體的老化狀態(tài)。

盡管觀察性分析顯示CRP濃度與前瞻性隊(duì)列中發(fā)生癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)，但MR分析不支持因果關(guān)系。其他的研究也表明，乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌和肺癌的觀察性分析和MR分析之間存在類似差異。這種差異不可能因混淆或反向因果關(guān)系而產(chǎn)生偏差。

五、小結(jié)：

這項(xiàng)研究的主要優(yōu)勢(shì)在于對(duì)CRP與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)以及特定部位癌癥之間的關(guān)系進(jìn)行了全面分析，包括觀察分析和MR分析，證明了CRP濃度與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)以及9種特定部位癌癥之間的正相關(guān)，CRP濃度與特定部位癌癥之間的三種非線性關(guān)聯(lián)模式，但拐點(diǎn)始終在CRP濃度的3mg/L和對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的1mg/L。因此，作者認(rèn)為CRP可能不是癌癥本身的原因，而是環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素（即吸煙、空氣污染和衰老）的反應(yīng)標(biāo)志物，這些因素可導(dǎo)致慢性低度炎癥。此外，這些結(jié)果共同表明CRP是癌癥風(fēng)險(xiǎn)分層的潛在生物標(biāo)志物，也可能以1mg/L和3mg/L作為分界點(diǎn)。

思路拓展

小編也對(duì)泛癌的孟德爾分析非常偏愛！這里，總結(jié)了一些常見的暴露因素和泛癌的結(jié)局指標(biāo)，幫助大家打開思路。

更加高階的思路和數(shù)據(jù)分析，請(qǐng)戳下方二維碼，快速上車！