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非小細胞肺癌(NSCLC)患者通常從免疫檢查點阻斷(ICB)獲益有限，這被歸因于低腫瘤突變負擔(TMB)或PD-L1水平。今天，小編介紹一篇今年八月份發表在Journal for Immunotherapy of Cancer 【IF：13.752】的一篇文章Oncogene-specific differences in tumor mutational burden,PD-L1 expression,and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer研究了特異性致癌基因在腫瘤突變負荷、PD-L1表達和患者預后上的差異。
Oncogene-specific differences in tumor mutational burden,PD-L1 expression,and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer
研究流程：
一、數據和代碼：
二、研究背景
PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷已經徹底改變了包括非小細胞肺癌(NSCLC)在內的許多癌癥類型的治療。ICB具有誘導持久反應的潛力；而單藥ICB的有效率僅為15% - 20%。高PD-L1表達和高腫瘤突變負荷(TMB)已被充分證明與非小細胞肺癌中ICB的優越性相關。然而，EGFR和ALK致癌基因的驅動改變與“冷”免疫微環境和ICB治療的不良結果相關。
最近，一項免疫靶向的研究表明，攜帶罕見典型癌基因改變的非小細胞肺癌患者對ICB的應答模式不同。這些數據強調了癌基因改變對ICB反應的關鍵影響。然而，由于這些罕見的經ICB治療的癌基因改變的非小細胞肺癌的數量較少，某些癌基因組的患者數量相對較少，因此無法得出明確的結論。此外，這些不同的反應背后的機制，以及癌基因改變對TMB、PD-L1表達及其預測價值的影響，在很大程度上尚不清楚，這主要是因為缺乏來自罕見的癌基因改變的NSCLC患者接受ICB治療的適當的分子和臨床數據。
為了填補這一空白，作者利用4189名NSCLC患者，包括4017名癌基因改變、TMB和PD-L1數據的NSCLC患者，以及兩個大的隊列，包括1066名接受ICB單藥治療的NSCLC患者，來評估癌基因改變對TMB的影響、PD-L1表達和ICB治療的臨床結果。
三、內容和結果
1）在癌基因驅動的NSCLC中，TMB和PD-L1與免疫治療的臨床益處相關
作者首先分析了CGDB免疫治療隊列[中位隨訪17.8個月(95%CI 15.6-19.8)]，以評估TMB或PD-L1對癌基因驅動的NSCLC中ICB獲益的預測性能。作者觀察到：
2）ICB治療中，癌基因改變和不同臨床結果相關
對1066例癌基因改變的晚期NSCLC患者進行ICB治療，評估癌基因改變對臨床結局的影響。在MDACC隊列和CGDB免疫治療隊列中，吸煙者的BRAF和KRAS組均得到了豐富，而經典EGFR組的患者比其他基因組組接受了更多的既往治療，這可能是因為先前接觸TKIs的可能性較高。由于KRAS突變的NSCLC在MDACC隊列(n=87)和CGDB免疫治療隊列(n=601)中構成了最大的群體，并且此前已證明，KRAS突變型與KRAS野生型的NSCLC患者具有相似的預后，均能從ICB治療中獲得類似的益處，作者使用KRAS組作為結局分析的參考。
在所有基因組的MDACC隊列中，BRAF的PFS最長(BRAF：7.4 vs KRAS：2.8個月，HR: 0.36, 95%CI 0.14-0.88，p=0.026)，而經典EGFR和HER2組的PFS最短（圖1A）。在調整PD-L1表達和吸煙狀態后的多變量分析中，也保持了同樣的趨勢。與KRAS組相比，BRAF組OS在數值上較長，但差異無統計學意義。而EGFR經典突變患者的OS最短（圖1B）。在調整PD-L1表達的多變量分析中也觀察到類似的趨勢，盡管差異不顯著。此外，BRAF組的客觀應答率在所有癌基因組中也最高。與常用的比較指標KRAS組相比，這種差異無統計學意義(圖1C)。
與MDACC隊列的結果一致，在所有基因組組中，CGDB免疫治療隊列中BRAF組的PFS和OS最長，盡管差異沒有達到統計學差異（圖1DE）。
KRAS突變組是隊列中最大的組，作者還評估了不同的KRAS突變等位基因是否與ICB治療的不同臨床結果相關(補充圖1)。
為了解這些癌基因改變是否只對ICB的臨床結局產生影響，我們分析了CGDB化療隊列(n=933)在相同的NSCLC癌基因組中進行化療治療的臨床結局。這些分析表明，融合組化療后的OS最長。在調整先前TKI治療的多變量分析中，這種差異仍然顯著。此外，癌基因組間的PFS或OS無差異。
3）癌基因驅動的肺癌顯示出PDL1和TMB的獨特表達模式
我們利用來自FMI生物標志物隊列的4017名NSCLC患者來評估癌基因改變對PD-L1表達和TMB的影響。在MET、RET、BRAF、V600E、ROS1和ALK組中，PD-L1陽性率較高，而在EGFR外顯子20、HER2、經典EGFR和BRAF非V600E腫瘤中，PD-L1陽性率較低。與KRAS突變型NSCLC相比，MET突變型腫瘤的PD-L1陽性率較高，而EGFR突變型腫瘤的PD-L1陽性率明顯較低，這與我們之前的研究結果一致(Fig2A)。
此外，在MET、BRAF V600E、ROS1融合和RET融合改變的腫瘤中，PD-L1高表達也很常見。其中，MET改變腫瘤的PD-L1高表達率顯著高于KRAS組，而經典EGFR、EGFR外顯子20和HER2組的PD-L1高表達率低于KRAS組(Fig2B)。
與KRAS組相比，BRAF非V600E組TMB較高，而其他癌基因組TMB均顯著降低。值得注意的是，ALK、經典EGFR、HER2 (n=105)、RET和ROS1組具有低的TMB,中位數<3 mut/Mb(Fig2C)。
討論：
其實從研究思路上來看，這篇研究的思路非常簡單明了但是又精巧，文章一個只有三個section，主圖也只有兩張。作者首先在CGDB免疫治療隊列分析了TMB的高低和患者的預后相關；PDL1表達的高低也和患者的預后相關。第二個section對1066例經過ICB治療的晚期NSCLC患者，評估癌基因改變對臨床結局的影響。同時在MDACC患者隊列中進行了同樣的研究。第三個section則利用來自FMI生物標志物隊列的4017名NSCLC患者來評估癌基因改變對PD-L1表達和TMB的影響。
也就是說，作者利用4000多名癌基因驅動的NSCLC患者的臨床和分子數據，分析了癌基因驅動與TMB/PD-L1表達的相關性，以及ICB治療的益處。創建一個癌基因驅動的肺癌的框架，具有不同的TMB和PD-L1模式和不同的ICB治療臨床結果，可用于臨床治療決策和臨床試驗設計（Fig.3）
對于預后分析來說，TMB好像越來越受研究人員的歡迎，這篇研究將突變負荷、癌基因改變結合起來，分析對ICB治療和預后的影響，而且全文只有生信分析，確實很值得我們借鑒。
