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研究衰老的全新角度：人體系統的多個“時鐘”
探究機體衰老的生物學機制是當下一個新的研究熱點。每個人的衰老模式都不一樣，那么人體不同部位的衰老狀態是否也存在異質性呢？今天小編就給大家分享一篇2022年3月8日發表在Cell Reports（IF：9.423）上的文章，看看這篇文章是如何通過多組學研究來識別不同器官和系統的生物學年齡的吧！
一、研究背景
衰老過程是疾病和死亡的主要危險因素。生物年齡（Biological age，BA）和實際年齡（Chronological age，CA）是評估衰老狀態的兩種指標。在相同的實際年齡(CA)下，不同人的老化速率是不同的; 因此，生物年齡(BA)可以用來評估真實的衰老狀態。
生物年齡的概念是從20世紀70年代開始被研究的。在過去的半個世紀里，電子醫療記錄、DNA甲基化、轉錄組和蛋白質組已被用于估計生物年齡(BA)，其中DNA甲基化已被證明是人類衰老的一個可靠的生物標志物。然而，DNA甲基化具有組織/器官特異性，并且器官/系統的衰老速度是不同的。
在這項研究中，作者利用4066個樣本的402個多組學特征（包括臨床試驗、免疫組庫、靶向代謝組學分子、腸道微生物組、體能檢查和面部皮膚檢查等）估計了不同器官(如肝、腎)和系統(免疫和代謝系統)的生物學年齡。在美國國家健康和營養檢查調查（the United States National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）和中國縱向健康長壽調查(Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey, CLHLS）數據集中，他們發現器官和系統以不同的速度衰老，并且生物學年齡可以用于群體分層、死亡率預測和遺傳關聯的表型研究。
二、結果
由多組學數據構建的器官或系統的生物學年齡
作者從深圳當地招募了4066名年齡在20 - 45歲之間的志愿者(48%為男性)。多組學數據來源于血液樣本、糞便樣本、體質檢查和面部皮膚圖像(圖1)。總共測量了403個特征，包括74個代謝組學特征、34個臨床生化特征、36個免疫組庫特征、15個身體成分特征、8個體質特征、腦電圖(EGG)特征10項，面部皮膚特征16項，腸道微生物組特征210項。這些特征被分為9類：心血管相關、腎臟相關、肝臟相關、性激素、面部皮膚特征、營養/代謝特征、免疫相關、身體健康相關和腸道微生物。
圖1：多組學數據通過不同的技術收集，并將其劃分為器官和系統組
之后，作者檢查了每個特征與性別和年齡的關系。發現大部分特征具有性別特異性效應(圖2)，接下來，作者對男性和女性組分別進行了生物年齡的構建，最后生成了不同器官和系統的9個生物年齡鐘（BA clocks，BAs），并且顯示了不同的年齡相關性模式（圖3）。其中，心血管年齡在受試者之間的差異最小，而肝臟年齡的差異較大。說明衰老對器官和系統的影響存在差異，不同器官/系統的生物學年齡表現出不同的相關性。
圖2：多組學特征的變化
圖3：生理年齡與實際年齡的關系及其線性回歸曲線
不同器官/系統的生物學年齡表現出不同的相關性
為了深入研究不同器官和系統的衰老過程特點，作者構建了一個衰老速率指數，用于評估多個老化率指標之間的兩兩相關性。發現體質年齡與所有其他系統的相關性普遍較高(圖4A)。腎系統和性激素系統的BAs相關性最強(r = 0.53)。性激素年齡與腎系統(r = 0.53)和免疫系統(r = 0.44)年齡相關。有趣的是，腎臟系統的衰老率與腸道微生物組的衰老率呈負相關(r = 0.07)。這種負相關可能是由于條件致病菌的多樣性增加，導致有毒代謝物的積累，從而導致腎臟系統紊亂。與這種情況相對應的積極方面是，未患腎臟疾病的百歲老人和半百歲老人的腸道微生物群特別適合外來生物降解。這種相互關系的不同方向與全身存在多個時鐘是一致的。
個體可以根據多個生物學年齡的特征進行聚類
為了識別人群內不同的衰老模式，作者使用這9個生物衰老率指標進行了聚類分析（圖4B）。聚類結果最初可以將樣本分為兩組。上面集群中的個體通常比下面集群中的個體衰老得更快（如果BA比CA大，則認為這個人衰老得更快）。在每個簇內，不同器官和系統的衰老速率模式表現出不同的聚類子簇。作者還將聚類信息與身體質量指數(BMI)進行了比較(圖4B)，發現超重人群的聚類模式(右邊欄中橙色的部分)被劃分為不同年齡組。這兩個亞群在老化模式方面非常不同，底部亞群的肝臟年齡更年輕，但身體健康年齡更大。這可能表明超重或肥胖在個體中有不同的原因。例如，一些超重的人在體能和營養代謝系統方面衰老速度更快，而另一些人則在肝臟方面衰老速度更快。
圖4：根據生理年齡對個體進行聚類，發現了不同的超重模式
特定的生物學年齡指標可以預測相應器官的疾病或表型
構建生物年齡鐘（BA clocks，BAs）的最終目標之一是預測異常、失調甚至死亡。為了評估BAs的預測效果，作者使用衰老率指標來預測非酒精性脂肪肝（圖5）。結果發現，非酒精性脂肪性肝病的嚴重程度與肝臟衰老指數顯著相關，說明BAs可以預測相應器官的疾病或表型。
圖5：用生物學年齡預測非酒精性脂肪肝
評估NHANES中不同器官/系統的生物學年齡
作者使用同樣的方法對1999年至2012年美國國家健康和營養檢查調查(NHANES)數據集的特征進行器官和系統分類。計算了3種BAs：即心血管年齡、肝臟年齡和腎臟年齡。之后，使用Cox比例風險模型來研究哪些模型對死亡率有更強的預測能力。模型根據性別和CA進行了調整。首先，作者比較了BA和單一特征之間的預測能力。總膽固醇、血糖、脂蛋白、血壓和鈣可顯著預測心臟病引起的死亡率。通過結合這些標志物，構建心血管系統BA，預測能力顯著提高(圖6A)。接下來，作者還比較了不同器官BA的預測能力。生物老化指數對死亡率的預測能力顯著高于CA(圖6B和2C)。在預測心臟病引起的死亡時，心血管衰老率優于肝臟和腎臟衰老指數(圖6C)。這一結果表明，用于構建器官/系統特異性BA的分類特征在預測器官相關疾病死亡率方面具有更強的特異性。
圖6：用NHANES數據預測死亡率
不同的遺傳結構的多個器官和系統老化率
作者利用多組學數據集，評估了不同器官或系統的衰老率。接下來，為了探究這種差異是否可以用遺傳因素來解釋。作者比較了多個系統衰老速率指標的遺傳結構。以這些衰老速率指標為表型，進行了GWASs實驗，共鑒定出7,236,472個common SNP。結果表明，這些系統之間具有不同的遺傳結構。此外，作者還總結了每個關聯的GWAS信號密度(圖7A)。有趣的是，有一個區域被發現與所有器官/系統的老化有關。該區域含有6號染色體上的主要組織相容性復合體，表明免疫系統在衰老過程中的潛在重要性。
作者進一步探究了與生物衰老速率指標相關的生物學功能（圖7B）。結果發現5個系統共享了核苷切除修復(NER)通路。還有另外兩條與DNA修復相關的通路，基底切除修復和非同源末端連接通路也在心血管系統的衰老過程中被發現。同時還發現了一些與衰老相關的信號通路，包括p53、Hedgehog、PPAR、insulin、VEGF、Notch等信號通路。這些信號通路參與維持細胞穩態和健康。
生物年齡的多基因分數可以預測壽命
生物年齡鐘（BAs）的另一個應用是預測個體的死亡率。因此，作者利用snp的作為橋梁，構建了CLHLS隊列中不同器官和系統的多基因風險評分（polygenic risk scores，PRSs）。多基因評分被單獨或聯合地用于對百歲老人和中年人的分類。經過多次測試校正后，皮膚老化指數的PRS能夠顯著預測壽命(圖7C)。當綜合所有的衰老多基因分數來預測一個人是否能是百歲老人時，預測的準確性很高(area under the curve 95% confidence interval [0.514, 0.586])。但是，僅使用PRS進行壽命預測只能獲得有限的預測效率。
圖7：不同生物年齡的不同遺傳結構
三、總結
這篇文章揭示了在整個身體系統中可能存在多個時鐘的證據。利用多組學數據來估計不同器官和系統的生物年齡鐘，并且表明了各器官和系統的衰老速度存在差異。此外，文章還比較了不同器官和系統之間遺傳結構的差異，證明了生物功能與衰老之間的相關性。最后，構建了多基因風險評分以評估系統衰老和壽命之間的遺傳相關性。綜上，這篇文章以一個“神奇”的角度讓我們看到人體不同器官在衰老過程中的差異，大家快學起來吧！
參考文獻
Nie, C., Li, Y., Li, R., Yan, Y., Zhang, D., Li, T., Li, Z., Sun, Y., Zhen, H., Ding, J. et al. (2022) Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study. Cell Rep, 38, 110459.
