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鐵死亡（Ferroptosis）這一概念最早在 2012 年由 Dr. Brent R Stockwell 提出，它是一種鐵依賴性的脂質過氧化、活性氧自由基大量累積所致的細胞死亡模式。近幾年，鐵死亡相關的文章發文數量激增，在去年已經接近1800多篇（圖1），預計今年至少可以超過2000篇。同時，鐵死亡也引起了癌癥研究界的極大興趣，其在腫瘤生物學和癌癥治療中的研究已經取得了實質性進展。
綜述速覽：
在這篇綜述中，作者總結了目前對鐵死亡調控機制的研究現狀，深入剖析了鐵死亡在腫瘤抑制和腫瘤免疫中的作用和機制，討論了在癌癥治療中如何靶向鐵死亡這個脆弱點，并探索針對癌癥中鐵死亡的治療策略1。
細胞的鐵死亡是其先決條件（驅動因素）和防御系統相互拮抗的結果。鐵死亡的先決條件包括多不飽和脂肪酸磷脂(PUFA-PL)的合成和過氧化、鐵代謝和線粒體代謝。鐵死亡防御系統主要包括GPX4-GSH系統、FSP1-CoQH2系統、DHODH-CoQH2系統和GCH1-BH4 系統。當鐵死亡的驅動因素顯著超過鐵死亡防御系統提供的解毒能力時，就會發生鐵死亡。?；o酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)和溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3(LPCAT3)介導PUFA-PLs的合成，PUFA-PLs 易通過非酶和酶機制發生過氧化。鐵啟動非酶芬頓反應，并作為花生四烯酸脂氧合酶 (ALOX) 和細胞色素 P450 氧化還原酶 (POR) 的重要輔助因子，促進脂質過氧化，線粒體代謝促進活性氧 (ROS)、ATP 和/ 或 PUFA-PL。細胞膜上脂質過氧化物的過度積累會引發鐵死亡。細胞已經進化出至少四種具有不同亞細胞定位的防御系統來解毒脂質過氧化物，從而保護細胞免受鐵死亡，其中細胞溶質中的 GPX4 (GPX4 cyto) 與質膜（和其他非線粒體膜）上的 FSP1 協作、線粒體中的 GPX4 (GPX4 mito)與線粒體中的 DHODH 協作以中和脂質過氧化物。但是GCH1-BH4 系統運行的亞細胞區室仍有待定義（圖2）。
在癌細胞中，作者描述了中三種基于鐵死亡的脆弱性，即代謝重編程、基因突變和鐵死亡防御失衡。
代謝重編程：具有特定細胞狀態的癌細胞容易發生鐵死亡，例如，具有間充質表型的癌細胞由于ZEB1，ELOVL5或FADS1的高表達而富含多不飽和脂肪酸 (PUFA)。同樣，去分化的黑色素瘤細胞亞型的特征是多不飽和脂肪酸的積累和還原型谷胱甘肽 (GSH) 的缺乏，這使得這些細胞易受鐵死亡的影響。此外，某些癌細胞，例如透明細胞腎細胞癌 (ccRCC)、非神經內分泌性(NE)小細胞肺癌(SCLC)和三陰性乳腺癌(TNBC)細胞由于其獨特的代謝特征（如高水平的含多不飽和脂肪酸的乙醚磷脂(EFL)）容易發生鐵死亡（圖3a）。
基因突變：某些腫瘤抑制基因或癌基因的突變使癌癥易受鐵死亡的影響。比如腫瘤抑制性的E-cadherin-neurofibromin 2(NF2)-Hippo 通路的任一成分的失活突變都會上調Yes相關蛋白 (YAP)使細胞更容易發生鐵死亡或增加相關轉錄共激活因子（具有 PDZ 結合基序（TAZ））來介導促鐵死亡因子的轉錄，例如酰基輔酶 A 合成酶長鏈家族成員 4 (ACSL4)、轉鐵蛋白受體 1 (TfR1) 和 NADPH 氧化酶 4 (NOX4)。在 ccRCC 中，VHL的突變或缺失會促進缺氧誘導因子 (HIF) 依賴的低氧誘導脂滴相關蛋白 (HILPDA) 表達，從而使 ccRCC 易發生鐵死亡。在表皮生長因子受體 (EGFR) 突變的非小細胞肺癌中由于高度依賴胱氨酸而容易發生鐵死亡。另一個例子，在異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)突變并且具有更高的腫瘤代謝物2-羥基戊二酸(2-HG)的癌細胞中，由于其谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)水平降低，導致其對鐵死亡敏感（圖3b）。
鐵死亡防御系統失衡：鐵死亡的脆弱性可以由鐵死亡防御系統GPX4依賴性和GPX4非依賴性兩部分之間的不平衡觸發。例如，FSP1、DHODH或GCH1低表達的癌細胞通常更容易受到GPX4抑制劑的影響；相反，GPX4低表達的癌細胞更依賴FSP1或DHODH來防御鐵死亡，因此對FSP1或DHODH失活更敏感（圖3c）。
鐵死亡在抗腫瘤免疫中具有雙重作用，這取決于免疫細胞的性質。CD8+T細胞分泌的干擾素γ通過抑制癌細胞中溶質載體家族7成員11(SLC7A11)的表達而促進癌細胞鐵死亡，從而增強抗腫瘤免疫功能。鐵死亡的癌細胞可以釋放一些免疫刺激信號以促進樹突狀細胞的成熟，并提高巨噬細胞對發生鐵死亡的癌細胞的吞噬效率，進一步增強CD8+T細胞對腫瘤的浸潤，這也表明鐵死亡可能是一種免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。此外，在一些免疫抑制細胞中誘導鐵死亡也可以增強抗腫瘤免疫力，例如通過抑制GPX4或者ASAH2在調節性T（Treg）細胞，髓源性抑制細胞（MDSCs），以及M2樣表型腫瘤相關巨噬細胞（M2-like TAMs）中誘導鐵死亡。然而，一些證據也表明鐵死亡誘導（尤其是GPX4抑制劑）可能會損害CD8+T細胞和濾泡輔助T細胞（Tfh），從而降低抗腫瘤免疫力并促進腫瘤發展（圖4）。
思路擴展：
腫瘤微環境（TME）在腫瘤的發生、發展、轉移和免疫逃逸中也起著至關重要的作用。像TME中的免疫細胞可以促進或抑制抗腫瘤免疫，所以說除了癌細胞外，TME中的免疫細胞也可能易受到鐵死亡的影響。因此，我們十分需要研究鐵死亡與TME的相互作用。舉個栗子，我們可以從綜合的角度研究鐵死亡相關基因與TME的相互作用。在下面這篇文章中2，作者就綜合評價了結腸腺癌中鐵死亡相關基因的轉錄特征，并系統地將這些亞型與DNA損傷修復(DDR)和TME特征相關聯。作者還發現了兩種獨特的鐵死亡模式，由不同的生物途徑激活。最后，還可以利用鐵死亡的相關基因構建FRG（鐵死亡相關基因）評分。構建的模型或評分可用來評估患者的預后等。這種案例大多是純生信的，容易上手，非常適合沒有實驗條件的醫（學）生。
我們需要開發能準確預測腫瘤對鐵死亡誘導反應的生物標志物，特別是那些可以直接在患者體液和活檢標本中檢測的生物標志物，這對篩選適合鐵死亡誘導劑治療的癌癥患者，并明確最佳方案至關重要。不同于壞死、自噬和凋亡，發生鐵死亡的細胞表現出不同的細胞、分子和基因水平的特征。如上所述，溶質載體家族7成員11(SLC7A11)編碼一種半胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體跨膜蛋白，通過引入半胱氨酸和促進谷胱甘肽(GSH)的生物合成來抑制鐵死亡。然而，SLC7A11在癌癥中的具體作用和潛在機制仍未得到充分研究。在下面這個案例中3，為了明確SLC7A11的表達與腫瘤微環境的關系，作者從癌癥基因組圖譜(TCGA)數據庫中獲得了20種癌癥類型的6313個腫瘤和正常樣本的轉錄數據。此外，作者還揭示了SLC7A11對腫瘤預后、腫瘤突變負荷(TMB)、腫瘤微環境中的免疫細胞滲透和藥物反應的影響。
鐵死亡和ncRNAs在癌癥中均有重要意義。然而，目前對各種癌中鐵死亡相關的ncRNAs的研究還很少。舉個例子，在下面這篇文章中4，作者首次為OC患者構建了FRL（ferroptosis-related lncRNAs ，FRLs）簽名。對548個FRLs進行單因素COX回歸分析，發現21個預后顯著的FRLs同時多因素COX回歸分析和諾模圖進一步驗證了風險模型的預測價值。通過ssGSEA計算上鐵死亡評分，作者發現，風險評分越高的患者表現出更高的鐵死亡評分，所以說高鐵死亡評分是一個危險因素。兩組有40個微環境細胞有顯著差異，兩組間基質評分差異有統計學意義。GSEA顯示該風險模型與腫瘤相關途徑和免疫相關途徑相關。作者比較了兩組風險人群對化療藥物的敏感性。作者還探討了鐵死亡相關基因和lncRNAs的共表達、ceRNA關系、順式和反式相互作用，為FRLs的調控機制提供了新的思路。此外，作者還選擇了9個FRL，用于檢測其在OC細胞和組織中的表達水平。
全文總結：
作為一種獨特的細胞死亡方式，鐵死亡將先前細胞代謝的不同成分整合成一個緊密的網絡，包括鐵、硒、氨基酸、脂質和氧化還原反應。隨著鐵死亡研究的進展，我們已經開始意識到這個鐵死亡在各種生物過程（生理學和病理學）中起著廣泛的作用。我們仍然需要進行大量研究去闡明鐵死亡的生理和病理效應。在使用特定生物標志物和準確評估患者背景的指導下，新的基于鐵死亡的文章將不斷被發表。我們也可抓住這一機會發表屬于自己的文章~~~
1. Lei G, Zhuang L, Gan B. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nat Rev Cancer Mar 25 2022.doi:10.1038/s41568-022-00459-0.
2. Liu J, Li H, Zhao S, Lin R, Yu J, Fan N. The Expression Pattern of Ferroptosis-Related Genes in Colon Adenocarcinoma: Highly Correlated to Tumor Microenvironment Characteristics. Front Genet 2022;13:837941.doi:10.3389/fgene.2022.837941.
3. Lin Y, Dong Y, Liu W, Fan X, Sun Y. Pan-Cancer Analyses Confirmed the Ferroptosis-Related Gene SLC7A11 as a Prognostic Biomarker for Cancer. Int J Gen Med 2022;15:2501-2513.doi:10.2147/IJGM.S341502.
4. Zheng J, Guo J, Wang Y, Zheng Y, Zhang K, Tong J. Bioinformatic Analyses of the Ferroptosis-Related lncRNAs Signature for Ovarian Cancer. Front Mol Biosci 2021;8:735871.doi:10.3389/fmolb.2021.735871.
