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上周跟大家分享了干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)的在腫瘤方面的相關研究及生信分析的新方向。
今天跟大家分享一下STING在相關疾病中的研究進展。
在整個進化過程中，從原核生物到哺乳動物，宿主防御機制已經共同進化，以限制入侵生物的有害影響。其中一種防御機制包括三個主要成分——環GMP–AMP合成酶（cGAS）、環二核苷酸（CDN）和干擾素基因刺激因子（STING）。這三種成分的結構和功能在不同的生物體中以不同的方式進化，但cGAS–STING途徑的基本功能是檢測和限制外來DNA的傳播。在哺乳動物中，該途徑對微生物核酸的反應最顯著的功能是產生炎癥和抗病毒蛋白，并主要產生I型干擾素（IFN-I）。
然而，與cGAS結合的DNA不是序列特異性的。因此，除了對病原體來源的DNA產生反應外，該途徑還可以對自身核酸產生炎癥反應。自身DNA對cGAS–STING的慢性激活是罕見的自身炎癥疾病（如Aicardi–Goutières綜合征，AGS）的基礎，也可能導致與自身免疫、神經變性、衰老和癌癥相關的其他疾病過程。例如，主要由線粒體DNA（mtDNA）激活的cGAS–STING在急性和慢性腎臟疾病（CKD）中都有關聯。
自身炎癥和自身免疫疾病
單基因干擾素病強調了核酸配體cGAS–STING及其下游途徑的致病潛力，這是一種與IFN-I異常產生相關的疾病。十多年來，幾項研究表明，干擾素相關的疾病是由核酸代謝相關基因的多種突變引起的，例如，TREX1、RNASEH2B和SAMHD1的突變導致cGAS的激活和IFNβ的產生。許多干擾素病患者產生自身抗體，這支持了IFN-I水平升高導致狼瘡樣特征的假設。此外，對基因功能缺失突變的研究證實了慢性激活cGAS–STING以維持干擾素相關疾病和某些全身性自身免疫疾病典型的高干擾素狀態的需要。STING1功能獲得突變導致嬰兒期發病的STING相關血管病（SAVI），這是一種以血管炎和肺纖維化為特征的全身性炎癥性疾病。
腎臟相關疾病
cGAS-STING通路可能導致急性腎損傷(AKI)和以腎臟纖維化為特征的慢性腎臟病（CKD）。在小鼠中，腎毒性劑順鉑刺激受損小管中cGAS和STING的表達，這與AKI患者腎臟中觀察到的高STING水平相似。在STING缺陷小鼠中，順鉑誘導的腎小管損傷，包括細胞凋亡和炎癥以及腎衰竭，通過用C-176或H151對STING的藥理學抑制得以減弱。線粒體損傷是公認的AKI的觸發因素，因此靶向STING可能有助于預防接受鉑類化療的患者的AKI，這些患者的血漿mtDNA水平升高。
在433例CKD患者的腎臟組織樣本中，CGAS和STING1的表達與腎臟纖維化程度呈正相關。盡管這些研究沒有說明下游信號級聯，但cGAS-STING的激活被證明通過非典型途徑(即獨立于cGAS-STING - tbk1 - irf3途徑)介導腎臟纖維化。
cGAS-STING通路也與糖尿病腎病有關，其中線粒體應激和mtDNA釋放在疾病的發病機制中起著重要作用。
mtDNA的cGAS-STING刺激也可能參與肝臟和脂肪組織的代謝性疾病，并可導致肥胖小鼠模型的小管損傷和腎臟纖維化。
免疫衰老和衰老
細胞不斷地受到壓力。當應激誘導的損傷不可修復時，細胞就會發生凋亡。衰老細胞的特征是細胞周期抑制劑p16Ink4a的表達升高，以及轉錄譜、代謝和染色質組織的主要變化。這些細胞有一種獨特的分泌表型，稱為衰老相關的分泌表型，由金屬蛋白酶、趨化因子和細胞因子(特別是TNF、IL-6 和IL-1β)的表達變化來定義。衰老相關的分泌表型被認為是許多與衰老相關的慢性疾病的原因，包括動脈粥樣硬化、骨關節炎和可能的神經退行性變。一些研究表明，在染色質片段釋放到細胞質后，cGAS-STING的激活通常會觸發免疫衰老。
神經退行性疾病
神經元和周圍膠質細胞中聚集的錯誤折疊蛋白的積累是許多神經退行性疾病的病理特征，包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）。聚集或錯誤折疊蛋白的存在會引發應激反應，導致細胞死亡或炎性細胞因子的激活，包括長期以來已知具有神經細胞毒性作用的IFN-I。這在過表達IFNα的轉基因小鼠、嗜神經病毒的研究和干擾素病的研究中得到了明確的證實。此外，所選的AD、PD和ALS小鼠模型具有較高的IFN-I特征。在肌萎縮性側索硬化癥患者中，一些報告顯示炎癥細胞因子水平，包括IFN-I水平，以及自身免疫紊亂的頻率都很高。在缺乏線粒體保護蛋白的小鼠中，細胞應激誘導線粒體損傷和mtDNA氧化，這反過來又激活了cGAS-STING通路。在AD患者中，ISG表達的小膠質細胞周圍的淀粉樣斑塊和IFN-I的表達與疾病的嚴重程度相關。值得注意的是，可通過補充NAD+通過抑制cGAS–STING來減少AD小鼠模型的神經炎癥。
與微生物群的關系
共生細菌可以通過多個上皮位點的cGAS-STING信號改變IFN-I的產生。相反，STING表達水平影響腸道、皮膚、肺和TME中的共生菌。
腸
cGAS感應共生菌衍生的DNA所引發的IFN-I反應影響上皮內淋巴細胞數量、不同類型先天淋巴樣細胞的分布和調節性T細胞的功能。小鼠失去STING后，調節性T細胞的發育和功能發生改變，并伴有生物失調，使小鼠比對照組更容易發生腸道炎癥和腸道感染。同樣，另一項研究報告，STING - / -小鼠比對照組更容易患炎癥性結腸炎，因為失去了STING間接刺激了IL-10。據報道，STING缺乏可防止結腸炎的產生，而結腸炎因STING激動劑而加重。這些發現證明了STING和微生物組在塑造腸道健康和疾病反應中的相互關系。
肺
SAVI小鼠（攜帶STING1 N153S功能獲得突變）也會發展為肺病。口服抗生素耗盡腸道共生體可消除肺部疾病并預防腸道炎癥。在該模型中，STING介導的肺部炎癥在擬桿菌的存在下被減弱，這表明特定的共生物種可能對cGAS–STING途徑具有抑制作用。然而，在腸道中，細菌產物（例如，c-GMP–GMP）而不是特定的細菌物種促進了STING介導的炎癥。這些開創性研究介紹了共生體及其產物在調節cGAS–STING途徑和IFN-I產生中的潛在治療作用。
皮膚
表皮葡萄球菌的皮膚定植導致角質形成細胞的cGAS–STING激活，即對微生物誘導的內源性逆轉錄病毒的感知。這種cGAS介導的IFN-I反應是誘導穩態T細胞對這種皮膚微生物反應所必需的。據報道，微生物誘導的IFN-I反應可促進皮膚組織修復，這種途徑可能導致某些皮膚疾病的炎癥。cGAS–STING通路是否將自身免疫性疾病（如狼瘡、銀屑病、皮肌炎和硬皮病）中的失調和高IFN-I聯系起來，值得進一步研究。
查閱相關文獻也可以看到很多關于STING在相關疾病中的高分文章
話不多說，上圖
在我們關注的生信領域，干擾素相關基因已經有生信文章發表了。
干擾素相關基因的文章是今年7月份發表在Frontiers in immunology上，影響因子為8.786。
下面我們具體來看一看文章的分析思路
1.篩選差異基因及功能分析
2.識別Hub基因和相關LncRNA
3.TR-qPCR驗證
4.干擾素刺激基因與狼瘡性腎炎和疾病活動有關
5.干擾素刺激基因與系統性紅斑狼瘡的臨床特征及用藥相關
6.干擾素刺激基因與系統性紅斑狼瘡的實驗室參數相關
7.診斷效果評估
以上便是干擾素刺激基因在系統性紅斑狼瘡疾病中的生信研究思路。在前面的介紹中我們也了解到STING信號通路的改變可以調節I型干擾素（IFN-1）。
那么在STING及相關基因在近期再次登頂Nature后，疾病相關的生信文章還會遠嗎？
文章的整體思路還是比較簡單的，我們如果以這個方向做切入點的化肯定會分析的更加全面（懂的都懂）。
進行疾病研究小伙伴get到了嗎？我們又有了一個新的疾病的研究方向-STING，并且這個方向近期又在Nature上發表了，而且相似的研究方向的生信文章已發出，所以你還在等什么呢？
